高蕾 李闊 崔雯霞 潘豐慧 楊海燕 李曼 胡云

隨著我國(guó)肥胖人群增加，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率隨之明顯升高。NAFLD包括一系列進(jìn)展的肝臟疾病，包括單純性肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化[1-2]。NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟活檢，因其為有創(chuàng)操作，臨床應(yīng)用受到限制[3]。近年來(lái)出現(xiàn)多種無(wú)創(chuàng)檢查方法用于評(píng)估NAFLD的嚴(yán)重程度，如臨床應(yīng)用γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平評(píng)估肝臟炎癥程度,應(yīng)用脂肪肝指數(shù)(FLI)輔助判斷肝臟脂肪變性程度[4-5]。血清鐵蛋白(SF)是肝臟合成的一種鐵儲(chǔ)存蛋白，臨床上遺傳性血色素病和自身免疫性疾病患者可見SF水平升高[6]。但近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)的疾病如代謝綜合征、胰島素抵抗患者的SF水平也升高[7-8]。本研究現(xiàn)進(jìn)一步探討SF與NAFLD患者γ-GT、FLI的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2016年8月～2018年4月于我科就診患者861例，其中NAFLD患者394例，均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)關(guān)于NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無(wú)大量飲酒史(每周酒精攝入量：男性<140 g，女性<70 g)；(3)無(wú)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等。排除?biāo)準(zhǔn)：(1)急、慢性炎癥患者，包括急慢性病原體感染、自身免疫性疾病等；(2)惡性腫瘤患者；(3)慢性心、肺功能不全患者；(4)遺傳性血色素疾病及血液病患者。根據(jù)SF水平將861例患者分為正常組(SF≤320 ng/ml，624例)和高SF組(SF>320 ng/ml，237例)，其中正常組男497例，女127例，年齡18～96歲，平均年齡(58.6±16.2)歲；高SF組男231例，女6例，年齡24～93歲，平均年齡(55.1±13.4)歲。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料收集：收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、腰圍，并計(jì)算BMI。

(3)肝臟超聲檢查：受試者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下由固定專職醫(yī)生采用美國(guó)LOGIQ7彩色超聲診斷儀行肝臟超聲檢查。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料和臨床資料比較：高SF組患者腰圍、BMI、NAFLD患病率、ALT、AST、γ-GT、FLI、ALB、TG、TC、HDL-C、HbA1c、Hb、PLT、SF均明顯高于正常組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床資料比較

2.SF與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析:Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，SF與腰圍、BMI、ALT、AST、γ-GT、Alb、TG、TC、LDL-C、Hb、FLI均呈正相關(guān)，與年齡、HDL-C、PLT計(jì)數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。而與TBIL、DBIL、HbA1c無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

3.SF與NAFLD患病率的logistic回歸分析:將861例患者按SF水平從低到高四等分成Q1組(33.3～116.1 ng/ml)、Q2組(118.1～213.0 ng/ml)、Q3組(213.3～346.9 ng/ml)、Q4組(347.0～1 177.4 ng/ml)，各組NAFLD患病率分別為29.3%、37.4%、50.9%、65.6%。將Q1組(模型1)NAFLD患病率的OR值設(shè)為1，隨著SF遞增，Q2～Q4組NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P<0.001；校正年齡、性別后(模型2)，Q2～Q4組NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P<0.001；校正年齡、性別、BMI、ALT、AST、γ-GT、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、Hb、PLT計(jì)數(shù)后(模型3)，Q2～Q4組NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P=0.006。見表3。

4.NAFLD患者SF與γ-GT、FLI的logistic回歸分析：進(jìn)一步將394例NAFLD患者根據(jù)SF水平從低到高四等分成N1組(36.00～160.10 ng/ml)、N2組(161.10～264.70 ng/ml)、N3組(265.10～422.8 ng/ml)、N4組(426.0～1 315.0 ng/ml)。將N1組γ-GT>正常值上限(ULN)的OR值設(shè)為1，隨著SF遞增，N2～N4組γ-GT異常的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P<0.001；校正年齡、性別后，N2～N4組γ-GT異常的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P<0.001；進(jìn)一步校正年齡、性別、腰圍、TC、TC、Hb、PLT計(jì)數(shù)后，N2～N4組γ-GT異常的OR值(95%CI)逐漸增加，趨勢(shì)P=0.002。見表4。將N1組FLI>60的OR設(shè)為1，隨著SF遞增，N2～N4組的OR值(95%CI)均增加，趨勢(shì)P<0.001；校正年齡、性別后,N2～N4組FLI>60的OR值(95%CI)均增加，趨勢(shì)P=0.017；進(jìn)一步校正年齡、性別、腰圍、Hb、PLT計(jì)數(shù)后，N2～N4組FLI>60的OR值均增加，趨勢(shì)P=0.005。見表5。

表4 NAFLD患者SF與γ-GT異常的logistic回歸分析

表5 NAFLD患者SF與FLI>60的logistic回歸分析

討 論

SF是一種鐵儲(chǔ)存蛋白，可反映機(jī)體鐵貯存情況，臨床常用于貧血的鑒別診斷。同時(shí)SF也是一種急性時(shí)相蛋白，在出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)時(shí)明顯升高。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，高SF水平與胰島素抵抗、代謝綜合征等密切相關(guān)[7]。同時(shí)大多數(shù)NAFLD患者伴有肥胖、糖代謝紊亂、血脂異常、胰島素抵抗等，被稱為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[10]。本研究結(jié)果提示，高SF組患者的腰圍、BMI、NAFLD患病率、肝酶水平(ALT、AST、γ-GT)、血脂水平(TG、TC)、FLI等均顯著高于正常組；隨著SF四分位水平升高，NAFLD患病率逐漸增加，表明SF與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)有明顯相關(guān)性，這與既往研究結(jié)果一致[11-12]。進(jìn)一步相關(guān)分析結(jié)果也顯示，SF與γ-GT、FLI明顯相關(guān)。

超聲檢查對(duì)脂肪肝的診斷僅限于發(fā)現(xiàn)影像學(xué)改變，但對(duì)脂肪肝嚴(yán)重程度的判斷存在困難。FLI綜合肥胖相關(guān)指數(shù)(腰圍、BMI)、肝酶(γ-GT)、血脂(TG)等多項(xiàng)指標(biāo)可用于評(píng)估脂肪肝的嚴(yán)重程度[4]。一項(xiàng)研究納入了405例NAFLD患者，其中294例經(jīng)肝臟穿刺病理活檢診斷為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，NASH組患者SF水平明顯高于非NASH組，血清SF聯(lián)合BMI、AST、PLT計(jì)數(shù)、糖尿病、高血壓等指標(biāo)共同構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)NASH的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性可達(dá)81%[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI與胰島素抵抗有關(guān)，可用于評(píng)估胰島素抵抗程度[14]。本研究對(duì)NAFLD患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SF與γ-GT相關(guān)，隨著SF水平升高，γ-GT水平也逐漸升高，F(xiàn)LI>60的風(fēng)險(xiǎn)亦逐漸增加。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究納入了628例經(jīng)肝臟穿刺病理活檢診斷為NAFLD的患者，結(jié)果顯示，與低SF組比較，高SF組患者肝臟的脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變性、非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生率及肝臟纖維化的分級(jí)程度明顯升高[12]，該研究直接比較了高SF組與正常組的肝臟病理情況，本研究因條件限制，無(wú)法獲得患者的病理指標(biāo)，所以采用FLI這項(xiàng)間接指標(biāo)來(lái)反映肝臟病理情況，但研究結(jié)果與其一致。本研究通過(guò)分析與脂肪變性間接相關(guān)的指標(biāo)γ-GT和FLI發(fā)現(xiàn)，SF與其二者有相關(guān)性，但不足之處在于無(wú)法通過(guò)肝臟穿刺病理活檢來(lái)確定NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度及纖維化程度。

高SF水平致NAFLD發(fā)生的可能機(jī)制包括以下兩個(gè)方面：(1)SF水平升高導(dǎo)致機(jī)體鐵超載，鐵氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性自由基(ROS)、丙二醇(MDA)、高氧化物歧化酶-2(SOD2)等物質(zhì)，可加重脂質(zhì)的氧化、肝細(xì)胞DNA的破壞，進(jìn)而加重肝細(xì)胞的凋亡[15]；(2)研究表明，SF水平與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[16]，高SF水平致胰島素敏感性下降，導(dǎo)致游離脂肪酸增多，增加了肝臟中的脂質(zhì)累積，并導(dǎo)致肝臟功能障礙[17-18]。高SF水平導(dǎo)致肝臟發(fā)生纖維化的可能機(jī)制為肝臟內(nèi)鐵元素與其他細(xì)胞因子協(xié)同激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，進(jìn)一步誘發(fā)肝臟纖維化[11]。

綜上所述，高SF水平與NAFLD患病率明顯相關(guān)，且NAFLD患者SF與γ-GT、FLI明顯相關(guān)，SF可作為NAFLD早期診斷的指標(biāo)。