陳銘 田少江

患者，男，55歲，因“反復(fù)雙下肢水腫2年余，再發(fā)加重伴雙足疼痛2個(gè)月”于2018年9月14日入院?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢輕微水腫，晨輕暮重，活動(dòng)后加重，伴乏力，未行特殊檢查和治療，2年間上述癥狀反復(fù)發(fā)作。2個(gè)月前患者雙下肢水腫再次加重，伴雙足劇烈疼痛[視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分7分]，影響睡眠，自行使用溫開水燙腳可減輕疼痛，于我院門診行腎功能檢查結(jié)果示血肌酐明顯升高，遂住院治療。既往有高血壓病、冠心病、2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、乙型肝炎后肝硬化病史及結(jié)腸切除手術(shù)史。入院體格檢查：體溫36.5 ℃,心率70次/分，呼吸20次/分，血壓134/90 mmHg，慢性腎臟病面容，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音，心、腹體格檢查未見明顯異常，雙腎區(qū)無叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢中-重度凹陷性水腫，雙足紅腫，上有片狀紅斑和散在皮損，部分已結(jié)痂。輔助檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.93×109/L(4.00～10.00×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血小板計(jì)數(shù)72×109/L(100～300×109/L)，血紅蛋白77 g/L(110～170 g/L)，尿素氮22.91 mmol/L(1.80～7.10 mmol/L)，肌酐546.8 μmol/L(44.0～106.0 mmol/L)，白蛋白30.5 g/L(35.0～55.0 g/L)，胱抑素C 4.08 mg/L(0.51～1.09 mg/L)，β2-微球蛋白(β2-MG)22.16 mg/L(1.00～3.00 mg/L)，尿酸543.8 μmol/L(129.0～417.0 μmol/L)，全段甲狀旁腺激素(iPTH)368.3 pg/ml(12.0～65.0 pg/ml)，24小時(shí)尿蛋白定量4 380.60 g/24 h。入院診斷:1.慢性腎臟病5期,2型糖尿病腎病V期;2.2型糖尿病周圍神經(jīng)病變;3.乙型肝炎后肝硬化失代償期;4.冠心病,不穩(wěn)定性心絞痛,心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí);5.高血壓病3級(jí)(極高危),高血壓性心臟病;6.雙足皮膚燙傷。入院后首先予以患者濕潤燙傷膏外涂及扶他林乳膏外敷，患者疼痛癥狀無明顯改善(VSA評(píng)分7分)。于2018年9月17日置血液透析用臨時(shí)導(dǎo)管行血液透析治療，9月19日加用塞來昔布膠囊0.2 g每日1次口服及阿普唑侖片0.4 mg每晚1次口服，患者雙足紅腫、皮損情況較前明顯改善，疼痛癥狀仍無明顯改善(VSA評(píng)分6分)。后于9月23日予以患者腺苷鈷胺1 mg每日1 次微量泵泵入、加巴噴丁100 mg每晚1次口服治療。于9月28日在我科行左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，術(shù)后每周3次血液透析治療。術(shù)后患者仍有反復(fù)夜間雙足疼痛不適，后逐漸增加加巴噴丁用量，于10月23日增至加巴噴丁400 mg每日3次口服，并間斷局部使用辣椒堿軟膏、睡前肌注鹽酸曲馬多注射液0.1 g后，患者雙足疼痛情況較前稍改善(VSA評(píng)分5分)。最后于10月25日予以患者足劑量加巴噴丁400 mg每日3次口服聯(lián)合血液透析濾過(HDF)及血液灌流(HP)治療，患者雙足疼痛癥狀明顯改善(VSA評(píng)分3分)。最終診斷：1.慢性腎臟病5期，2型糖尿病腎病V期；2.2型糖尿病性周圍神經(jīng)病變；3.尿毒癥性周圍神經(jīng)痛；4.乙型肝炎后肝硬化失代償期；5.冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；6.高血壓病3級(jí)(極高危)，高血壓性心臟病7.雙足皮膚燙傷?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)后要求出院，院外規(guī)律口服足劑量加巴噴丁聯(lián)合每周3次HDF及HP，規(guī)律復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)、iPTH、VSA評(píng)分等相關(guān)檢查。隨訪8個(gè)月，患者疼痛情況較前明顯改善，VAS評(píng)分較入院時(shí)明顯降低，現(xiàn)規(guī)律隨訪中。

圖1 患者主要指標(biāo)隨時(shí)間變化趨勢圖

討 論

糖尿病性周圍神經(jīng)痛(DPNP)是指由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛。DPNP形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,可通過多種方式和途徑使外周神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)水平痛覺信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)制發(fā)生異常,使背角神經(jīng)元敏化、膠質(zhì)細(xì)胞激活，最終引發(fā)疼痛癥狀[1-2]。最常見表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肢體對(duì)稱性周圍神經(jīng)病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰骶叢神經(jīng)痛[3]。當(dāng)糖尿病持續(xù)進(jìn)展引起糖尿病腎病并發(fā)展到終末期腎衰竭時(shí)，引起周圍神經(jīng)痛的因素不僅需考慮DPNP，也需警惕尿毒癥性周圍神經(jīng)痛(UPNP)。尿毒癥性周圍神經(jīng)病變可導(dǎo)致嚴(yán)重的周圍神經(jīng)痛，UPNP可能與尿毒癥有毒物質(zhì)潴留、代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、細(xì)胞因子異常、氧化應(yīng)激和免疫因素等有關(guān)[4]。UPNP患者輕則出現(xiàn)麻木、蟻蟲爬行、痙攣、燒灼感及觸覺過敏、觸電樣感覺，重則有不寧腿綜合征表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)下肢關(guān)節(jié)痛及潰瘍，且晝輕夜重，嚴(yán)重影響患者正常工作和生活。

Javed等[5]對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行分析匯總后得出，在眾多DPNP治療藥物中，平衡安全和療效等因素后，加巴噴丁是治療DPNP的最優(yōu)選擇。近期加巴噴丁治療UPNP不僅被歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟推薦為A級(jí)證據(jù)，也被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于臨床。加巴噴丁治療周圍神經(jīng)痛的機(jī)制可能包括以下4點(diǎn)：(1)拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中鈣離子通道及抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)；(2)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體；(3)抑制γ-氨基丁酸介導(dǎo)的傳入通路，從而引起對(duì)脊髓和大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用；(4)增加γ-氨基丁酸的合成，減少其降解。常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、頭疼、外周水腫等，在治療時(shí)通常會(huì)先給予患者一個(gè)相對(duì)較小的劑量，然后再逐漸增加至維持劑量。有關(guān)研究證實(shí)，有一半以上每日治療劑量低于1 200 mg的患者疼痛癥狀不會(huì)緩解，但目前尚無證據(jù)表明，每日治療劑量>1 200 mg時(shí)，隨著劑量增加能使反應(yīng)效應(yīng)增強(qiáng)[6]。對(duì)于加巴噴丁在肝硬化患者治療中的每日劑量國內(nèi)外尚無確切文獻(xiàn)報(bào)道。本例患者使用的加巴噴丁治療劑量為每日1 200 mg，未出現(xiàn)嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)，后規(guī)律復(fù)查肝功能未見明顯肝損害，且患者疼痛癥狀改善，故可考慮1 200 mg加巴噴丁為此類患者最佳每日治療劑量。

目前研究表明腎功能衰竭患者iPTH分泌明顯增多，從而抑制Na+-K+-ATP酶的活性，降低細(xì)胞靜息電位，減慢膜除極過程，使患者神經(jīng)系統(tǒng)受損，減慢神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，還可造成Ca2+跨膜交換障礙，繼而使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[7]。且隨著病程進(jìn)展，尿毒癥患者體內(nèi)蓄積大量的大分子毒素，如β2-MG明顯升高，對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，使得周圍神經(jīng)出現(xiàn)程度不等的脫髓鞘病變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或中斷，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生功能障礙[8]，進(jìn)而發(fā)展為UPNP。HDF治療是通過對(duì)流與彌散作用清除小、中、大分子毒素的一種治療方式。HP治療是利用非特異性吸附作用清除中大分子毒素。HDF聯(lián)合HP治療可較好的清除iPTH與β2-MG等中大分子毒素且不會(huì)引起電解質(zhì)失衡及機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變。本例患者使用HDF聯(lián)合HP治療后規(guī)律復(fù)查血β2-MG和iPTH水平較前明顯下降，疼痛情況改善，無特殊不良反應(yīng)，這與既往研究結(jié)果相符[9]，故考慮HDF聯(lián)合HP治療可在清除血液中大、中分子毒素及改善周圍神經(jīng)痛癥狀中起到良好作用。

目前在合并肝硬化基礎(chǔ)上的DPNP合并UPNP治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，文獻(xiàn)報(bào)道不多，其治療藥物選擇、藥物安全劑量及配合治療措施均有待探討?；仡櫛纠颊?，DPNP合并UPNP診斷明確，使用足劑量加巴噴丁(每日1 200 mg)聯(lián)合HDF及HP后，動(dòng)態(tài)復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均較前明顯下降，疼痛情況改善，無明顯不良反應(yīng)。因而認(rèn)為針對(duì)合并肝硬化、維持性血液透析患者，加巴噴丁1 200 mg每日治療劑量為該類患者的有效且安全劑量。HDF聯(lián)合HP清除中大分子毒素在該類患者周圍神經(jīng)痛的治療中發(fā)揮主要作用，且不會(huì)對(duì)加巴噴丁療效產(chǎn)生影響。但在非透析的肝硬化患者中，使用DPNP合并UPNP的藥物劑量、治療方式選擇有待進(jìn)一步研究探討。