張巧 曾健 周金秋 蒙張敏 黃曉麗 甘華田

炎癥性腸病(IBD)是一組病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。2007年9月中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)英夫利昔單抗(IFX)用于治療CD，開(kāi)啟了中國(guó)IBD生物治療的新時(shí)代，為中國(guó)IBD患者帶來(lái)福音。遺憾地是，目前中國(guó)生物制劑治療IBD的整體情況尚不清楚。本研究旨在全面收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法分析中國(guó)IBD生物制劑使用的整體情況、療效、不良反應(yīng)等，為IBD生物制劑在中國(guó)的進(jìn)一步應(yīng)用提供依據(jù)。

材料與方法

1．文獻(xiàn)檢索與資料收集：檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane圖書(shū)館，文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2007年9月～2019年5月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)鍵詞：炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、生物制劑、單克隆抗體、TNF-α、類克、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、那他珠單抗、維多珠單抗、優(yōu)特克單抗，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)鍵詞：Inflammatory bowel disease,Crohn’s disease,Ulcerative colitis,Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Golimumab,Natalizumab,Vedolizumab,Ustekinumab,Biological agents,TNF-α,China,Chinese。手工檢索中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議等文獻(xiàn)。搜索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，聯(lián)系作者獲取原始文獻(xiàn)未報(bào)告的數(shù)據(jù)。

2．納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)中國(guó)IBD生物制劑使用概況分析納入標(biāo)準(zhǔn)：①中國(guó)大陸確診IBD患者；②治療方案含生物制劑；③臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①二次研究如綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析；②重復(fù)、基礎(chǔ)研究；③治療對(duì)象非中國(guó)大陸IBD患者或治療方案無(wú)生物制劑。

(2)生物制劑治療中國(guó)IBD療效和不良反應(yīng)分析納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象為中國(guó)大陸IBD患者；③治療方案含生物制劑；④結(jié)局指標(biāo)至少包含以下1項(xiàng):臨床緩解、黏膜愈合、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①二次研究如綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析；②重復(fù)、基礎(chǔ)研究；③治療對(duì)象非中國(guó)大陸IBD患者或治療方案無(wú)生物制劑；④納入文獻(xiàn)無(wú)病例入選標(biāo)準(zhǔn)或未提及診斷及終點(diǎn)指標(biāo)判斷依據(jù)。

3．?dāng)?shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、建立數(shù)據(jù)庫(kù)并交叉核對(duì)采集的數(shù)據(jù)，如有異議通過(guò)雙方討論或由第三人判斷。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。臨床緩解率(或黏膜愈合率、不良反應(yīng)率)=臨床緩解人數(shù)(或黏膜愈合人數(shù)、產(chǎn)生不良反應(yīng)人數(shù))/生物制劑治療總?cè)藬?shù)×100%。終點(diǎn)觀察指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間異質(zhì)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若P>0.05且I2<50%，提示各研究間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以O(shè)R為橫坐標(biāo)，SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，若漏斗圖形狀較對(duì)稱，表明該研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚，否則存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)3 638篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入213篇文獻(xiàn)進(jìn)行中國(guó)IBD生物制劑使用概況分析，23篇文獻(xiàn)進(jìn)行生物制劑療效和不良反應(yīng)Meta分析。

2.臨床研究文獻(xiàn)及生物制劑使用人數(shù)：自2008年鄭家駒等[2]發(fā)表了第一篇使用生物制劑治療CD的個(gè)案報(bào)道后，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及使用人數(shù)逐年增多，10年間共累計(jì)報(bào)道9 174例患者使用生物制劑。見(jiàn)圖1。

圖1 中國(guó)2008～2018年IBD生物制劑使用概況(A：文獻(xiàn)發(fā)表情況；B：IBD生物制劑使用人數(shù))

3.中國(guó)IBD生物制劑使用率：我國(guó)UC患病率約為11.6/10萬(wàn)，CD約1.4/10萬(wàn)[3-5]。中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)總?cè)丝跒?39 538萬(wàn)人，據(jù)此初步估算，中國(guó)IBD患病人數(shù)約181 399例，由此初步得出中國(guó)IBD患者生物制劑使用率約為5.06%(使用人數(shù)/患病人數(shù)，9 174/181 399)。

4.中國(guó)IBD使用生物制劑類型、用法及使用患者 的年齡、性別分布：中國(guó)市場(chǎng)2008～2018年應(yīng)用于IBD治療的生物制劑只有IFX和阿達(dá)木單抗(ADA)，其中99.30%的IBD患者使用IFX，僅0.70%患者使用ADA。IFX用于CD治療多于UC(2.36∶1)，男性多于女性(1.70∶1)。使用IFX患者年齡最小為2歲[6]，最大為77歲[7]。IFX最小使用劑量為3.5 mg/kg[8]，最大劑量為5.0 mg/kg，使用方法采用先誘導(dǎo)緩解，后維持緩解的國(guó)際推薦方案。

5.IBD生物制劑療效及不良反應(yīng)：為更加準(zhǔn)確地分析我國(guó)IBD生物制劑療效及不良反應(yīng)，我們對(duì)納入的23篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。由于使用ADA的文獻(xiàn)較少且不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，因此生物制劑僅指IFX。共7篇文獻(xiàn)闡明了具體隨機(jī)分配方案，23篇均正確采用盲法，數(shù)據(jù)描述完整、無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1、2。

表1 IFX單獨(dú)治療中國(guó)IBD的Meta分析納入文獻(xiàn)基本特征

表2 IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療中國(guó)IBD的Meta分析納入文獻(xiàn)基本特征

(1)IBD生物制劑單獨(dú)使用的療效：14篇文獻(xiàn)共1 090例患者被納入分析。IFX治療組臨床緩解率為60.91%(148/243)、黏膜愈合率為38.10%(88/231)，均明顯高于非IFX治療組[45.68%(111/243)、25.54%(59/231)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.92，95%CI1.32～2.79，P=0.000 6；OR=1.92，95%CI1.26～2.93，P=0.002)。其中IFX治療UC臨床緩解率、黏膜愈合率分別為65.38%(85/130)、32.76%(19/58)。治療CD臨床緩解率、黏膜愈合率分別為58.90%(43/73)、39.88%(69/173)。見(jiàn)圖2、3。

圖2 IFX單獨(dú)治療中國(guó)IBD臨床緩解率的Meta分析森林圖

(2)IBD生物制劑單獨(dú)使用的不良反應(yīng)率：IFX治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%(37/366)，明顯低于非IFX治療組的25.83%(93/360)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.000 01)。其中IFX治療UC、CD的不良反應(yīng)率分別為10.88%(21/193)、10.78%(11/102)。不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常、咽喉炎、頭痛、肺炎、霉菌感染、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)降低等。見(jiàn)圖4。

圖3 IFX單獨(dú)治療中國(guó)IBD黏膜愈合率的Meta分析森林圖

圖4 IFX單獨(dú)治療中國(guó)IBD不良反應(yīng)率的Meta分析森林圖

圖6 IFX聯(lián)合AZA治療中國(guó)IBD黏膜愈合率的Meta分析森林圖

(3)IBD生物制劑聯(lián)合使用的療效：9篇RCT文獻(xiàn)共804例患者被納入IFX聯(lián)合AZA治療的Meta分析，均為CD患者，結(jié)果顯示，IFX聯(lián)合AZA治療組臨床緩解率為59.58%(171/287)，黏膜愈合率為37.72%(43/114)，明顯高于單藥使用組[44.25%(127/287)、19.30%(22/114)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.91，95%CI1.36～2.68，P=0.000 2；OR=2.74，95%CI1.46～5.14，P=0.002)。見(jiàn)圖5、6。

圖5 IFX聯(lián)合AZA治療中國(guó)IBD臨床緩解率Meta分析森林圖

(4)IBD生物制劑聯(lián)合使用的不良反應(yīng)率：IFX聯(lián)合AZA治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%(74/296)，與對(duì)照組的25.68%(76/296)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96，95%CI0.64～1.43，P=0.84)。見(jiàn)圖7。

圖7 IFX聯(lián)合AZA治療中國(guó)IBD不良反應(yīng)率Meta分析森林圖

6.發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)：IFX單獨(dú)治療及聯(lián)合治療中國(guó)IBD的臨床緩解率、黏膜愈合率、不良反應(yīng)率漏斗圖均對(duì)稱，提示該研究無(wú)偏倚。

討 論

傳統(tǒng)治療IBD的藥物包括氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但這些藥物往往療效欠佳。隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的深入研究，IBD治療步入了免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)時(shí)代，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制中各個(gè)環(huán)節(jié)的生物制劑(即對(duì)機(jī)體的免疫功能有調(diào)節(jié)作用的各類制劑)不斷出現(xiàn)并應(yīng)用到臨床治療中，包括抑制腫瘤壞死因子(TNF)制劑，抑制淋巴細(xì)胞聚集、遷移和黏附制劑，抑制1型輔助性T細(xì)胞(Th1)極化制劑，抑制T細(xì)胞活化和增殖制劑等相繼問(wèn)世，為IBD的治療帶來(lái)了新的曙光。本研究發(fā)現(xiàn)，自2008年，我國(guó)使用生物制劑治療IBD的相關(guān)報(bào)道逐年增多，側(cè)面反映出生物制劑在中國(guó)得到了認(rèn)可和廣泛應(yīng)用。此外，本研究粗略計(jì)算出中國(guó)IBD患者生物制劑使用率約為5.06%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)IBD患者的使用率14%[32]和歐洲CD患者的使用率33.8%及UC患者的使用率12.9%[33]。其可能的原因包括：(1)中國(guó)醫(yī)師由于對(duì)生物制劑認(rèn)識(shí)不夠，使用經(jīng)驗(yàn)不足，擔(dān)心藥物不良反應(yīng)等原因，大多采用“上階梯”治療，而歐美采用“下階梯”治療較多；(2)生物制劑價(jià)格昂貴；(3)中國(guó)的IBD患者總體數(shù)量較歐美國(guó)家少；(4)可選擇的生物制劑品種單一。因此，提高醫(yī)生對(duì)生物制劑的認(rèn)識(shí)水平，降低生物制劑價(jià)格，批準(zhǔn)更多生物制劑種類在中國(guó)上市，將有利于生物制劑在中國(guó)的推廣應(yīng)用，進(jìn)一步提高IBD患者的治療效果及生活質(zhì)量。

國(guó)外大量研究已證實(shí)了生物制劑治療IBD的療效。來(lái)自歐美國(guó)家的研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用IFX治療IBD臨床緩解率為38.8%～64.0%[34-35,37]，黏膜愈合率為30.0%～60.0%[36-37]。本研究也得到類似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)我國(guó)IBD患者單獨(dú)使用IFX的緩解率(60.91%)和黏膜愈合率(38.10%)均明顯高于對(duì)照組。我們還發(fā)現(xiàn)，IFX聯(lián)合AZA治療CD的臨床緩解率(59.58%)、黏膜愈合率(37.72%)均高于單藥療效，這一研究結(jié)果也與國(guó)外學(xué)者的報(bào)道結(jié)果一致[37-38]，提示使用生物制劑治療中國(guó)IBD患者療效顯著。Jiang[8]等研究結(jié)果提示，我國(guó)IBD患者使用小劑量IFX(3.5 mg/kg)與標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量(5.0 mg/kg)可取得同樣較好療效，可能與國(guó)人的基因特征與歐美人種有差異、對(duì)IFX更加敏感、產(chǎn)生的抗IFX抗體更少等有關(guān)；中國(guó)人種體重較歐美人種更輕等可能也是原因之一。由此我們聯(lián)想到，若對(duì)于中國(guó)IBD患者可以采用小劑量生物制劑治療，在不影響療效的同時(shí)，不僅可以減少費(fèi)用，還可以減輕藥物不良反應(yīng)。因此，進(jìn)一步研究應(yīng)用小劑量生物制劑的療效和安全性很有必要。

在不良反應(yīng)方面的Meta分析結(jié)果顯示，單獨(dú)使用IFX治療IBD的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%，明顯低于非IFX治療組(25.83%)；即使IFX聯(lián)合AZA治療的不良反應(yīng)發(fā)生率有所增高(25.00%)，但與對(duì)照組(25.68%)比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果與歐美地區(qū)使用IFX治療IBD的不良反應(yīng)發(fā)生率(9.96%～25.00%)[34,39]相似，提示中國(guó)人群使用IFX不良反應(yīng)較少，可以安全使用。大量文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，IFX可以增加感染(尤其是嚴(yán)重感染)和腫瘤的發(fā)生率，因此，從理論上講，IFX的不良反應(yīng)高于其他藥物，而本研究得出的結(jié)論反而是低于或相似于其他藥物，可能與本研究未能單一逐個(gè)分析不良反應(yīng)有關(guān)。此外，我們納入研究的隨訪時(shí)間均較短，不能反映出是否發(fā)生腫瘤的真實(shí)情況。實(shí)際上，IFX導(dǎo)致的一些常見(jiàn)不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常等可能的確較少見(jiàn)，但生物制劑在臨床上引起感染的機(jī)率仍較高。因此，臨床上在使用生物制劑過(guò)程中，應(yīng)密切注意感染問(wèn)題，包括一般細(xì)菌、真菌、結(jié)核及乙型肝炎病毒等感染，做好相應(yīng)的預(yù)防工作[40-41]。

本Meta分析搜集文獻(xiàn)全面，各研究間年齡、性別等基線資料具有可比性，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)異質(zhì)性(I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。所有分析漏斗圖均顯示對(duì)稱，無(wú)發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。但仍存在以下局限性：(1)所納入的RCT研究樣本量較小，僅部分文獻(xiàn)報(bào)道具體隨機(jī)分配方法，因此可能存在選擇、測(cè)量、實(shí)施偏倚等；(2)各研究對(duì)象疾病嚴(yán)重程度、生物制劑使用療程及隨訪時(shí)間等差異也可能導(dǎo)致偏倚；(3)生物制劑聯(lián)合治療IBD的Meta分析中，所納入疾病均為CD，故本研究未能分析IFX聯(lián)合治療UC的療效及不良反應(yīng)。這可能與UC對(duì)氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑及單用生物制劑治療反應(yīng)較好，因而很少需要聯(lián)合治療UC有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)IBD患者使用生物制劑治療不僅療效明顯，而且不良反應(yīng)較小，安全有效。盡管使用生物制劑治療IBD的患者在逐年增多，但總體使用率不高。因此，提高中國(guó)醫(yī)生對(duì)生物制劑的認(rèn)識(shí)水平，降低生物制劑價(jià)格，將有利于生物制劑在中國(guó)的推廣應(yīng)用。將來(lái)有必要進(jìn)行更多大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證我國(guó)使用生物制劑治療IBD的療效及不良反應(yīng)。