郭翔宇

（首都醫(yī)科大學藥學院，北京100069）

藥品注冊管理，又稱藥品上市許可管理，是控制藥品市場準入的一項前置性管理制度。在我國，《藥品注冊管理辦法》是藥品研發(fā)和注冊管理的重要操作性的部門規(guī)章。從2007 年10 月原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布《藥品注冊管理辦法》到現(xiàn)在已經(jīng)12 年之久，2020 年3 月30 日國家市場監(jiān)督管理總局終于公布了最新的《藥品注冊管理辦法》（下稱新注冊辦法）。新注冊辦法亮點很多，本文僅就基于藥品注冊類別的歷史演進討論我國注冊管理的理念更新。

1 發(fā)達國家藥品注冊分類的歷史沿革

1938 年以前，全球幾乎沒有關(guān)于藥品注冊的法律規(guī)定，直到1937 年秋美國發(fā)生了磺胺酏劑藥害事件后才注意到藥品上市安全性的問題。當時，磺胺是一類廣泛使用的抗菌藥物，某制藥公司未進行動物毒性試驗，擅自用二甘醇作為溶劑配制磺胺口服制劑，而且未在標簽上注明溶劑的成分，結(jié)果導致了107 人死亡。于是，1938 年，美國國會通過了《1906 年食品、藥品、化妝品法案修正案》，首次要求藥品上市前需要進行毒理實驗，藥物毒理學地位得到確立[1]。

1954 年原西德格蘭泰公司發(fā)現(xiàn)了新藥沙利度胺，本意為研發(fā)抗菌藥，后來意外發(fā)現(xiàn)，沙利度胺不但有鎮(zhèn)靜催眠作用，還能顯著抑制孕婦的妊娠嘔吐反應(yīng)，且在老鼠、兔子和狗身上的動物實驗并沒有發(fā)現(xiàn)沙利度胺有明顯的不良反應(yīng)。于是格蘭泰公司便于1957 年秋將沙利度胺以商品名“反應(yīng)?！闭酵葡蛄耸袌?，并隨之夸大宣傳，其被描述成“沒有任何不良反應(yīng)的抗妊娠反應(yīng)藥物”，當時的廣告語為：反應(yīng)停是“孕婦的理想之選”。該藥上市后不久，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德發(fā)現(xiàn)在自己接生的產(chǎn)婦中，許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種類似海豹肢癥的畸形癥狀，經(jīng)調(diào)查這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過“反應(yīng)?！薄嶋H上，此時歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8 000 多名海豹肢癥嬰兒，這就是震驚世界的“反應(yīng)停藥害事件”[2]。經(jīng)歷了反應(yīng)停事件后，美國國會終于在1962 年10月10 日通過了Kefauver-Harris 修正案，正式提出，新藥上市前需要同時提交毒理學（安全性）和藥效學（有效性）數(shù)據(jù)。自此，“藥效學數(shù)據(jù)”正式確立了自己的法律地位。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求藥品研究負責人先提交一份研究用新藥申請（IND），F(xiàn)DA 接到IND申請后，如果沒有反對意見，那就可以開始進行Ⅰ期到Ⅲ期藥物臨床試驗。三期試驗都完成之后，項目負責人應(yīng)遞交包括所有藥物安全性和有效性資料在內(nèi)的新藥申請[3]。從此，美國乃至全球逐步建立起了基于“有效性、安全性以及質(zhì)量可控性”科學證據(jù)的現(xiàn)代藥品注冊管理制度，其中也涉及到了藥品的注冊分類事宜。

藥品注冊管理中藥品的分類問題也經(jīng)過了一個漸進的歷程[4-7]，以美國為代表的發(fā)達國家，目前藥品注冊分類大體包括3 種情形：創(chuàng)新藥、改良新藥和仿制藥（或類似藥）。之所以如此分類，這需追溯到美國1984 年實施的《藥品價格競爭與專利期補償法》（Hatch-Waxman法案）。當年，一方面，原研藥品專利保護時間過短，挫傷了以原創(chuàng)新藥為驅(qū)動的企業(yè)的積極性；另一方面，仿制過了專利保護期的產(chǎn)品同樣需要漫長復雜的臨床前研究與臨床研究，使得仿制藥無法盡快上市，影響了藥品的可及性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，藥品的可及性（access to drugs）是指人人享有可承擔價格的藥品，能安全地、切實地獲得適當、高質(zhì)量以及文化上可接受的藥品，并方便地獲得合理使用藥品相關(guān)信息的機會[8]，因而可及性是除了有效性和安全性之外藥品的另一重要特性。為了平衡原研藥廠與仿制藥廠之間的利益，美國國會通過了這項程碑式的決策，引領(lǐng)美國的新藥和仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)走向一個新的時代。出臺的Hatch-Waxman 法將新藥審評分為3 個路徑：①第一路徑，505(b)(1)，原創(chuàng)新藥申請（NDA），主要是指新化學（分子）實體的注冊申請；②第二路徑，505(b)(2)，改良新藥申請，改良新藥可包括新活性成分（比如新酯、新鹽、新螯合物等）、新劑型、新組合、新給藥途徑；③第三路徑，505(j)，簡化新藥申請，以簡化路徑申報注冊的新藥就是人們常說的仿制藥[4,7]。這里需要強調(diào)的是：仿制藥必須是原研藥的“同卵孿生兄弟”，通俗而言就是質(zhì)量與療效“一模一樣”，具有可替代性，而其他任何有稍許變化（比如劑量、劑型）的均不能稱“仿制藥”[7]。“仿制藥”之所以被稱為簡化新藥，主要是基于以下考量：原創(chuàng)新藥，需要開展一系列完整的科學研究，需要完成從臨床前研究（包括安全性評價）、Ⅰ期、Ⅱ期一直到Ⅲ期臨床試驗，并需將獲得的全部數(shù)據(jù)提交FDA 審評后，方有可能上市，這也正是原創(chuàng)新藥研發(fā)“時間長、成本高、風險高”的主要原因。但是，專利保護期和市場獨占期過后，對原研藥的“同卵孿生兄弟”仿制藥的上市申請如果還是要求重新進行臨床前研究以及全部臨床試驗，既無必要，也不利于市場的良性競爭，更會影響患者使用藥品的可及性。于是Hatch-Waxman 法對《食品藥品和化妝品法》進行了修訂和補充，在原創(chuàng)新藥路徑之外，開辟了一條仿制藥的簡化新藥上市申請路徑，準許同已上市的原研藥同樣活性成分、同樣劑量、同樣劑型的仿制產(chǎn)品，在原研藥的專利保護和市場獨占期失效后，主要通過與原研藥進行生物等效性的比較研究，來證明仿制藥與原研藥同樣安全有效以及質(zhì)量可控，并提交上市申請。此處的簡化是指相對原研藥而言,不需要進行全部的臨床研究,而不是對仿制藥臨床價值的評判[7]，更不意味著對其安全性、有效性等內(nèi)在質(zhì)量降低標準要求。所以，“仿制”不是“山寨”，而是實實在在的“Copy”，仿制藥的臨床價值必須與原研藥一致。Hatch-Waxman 法案的實施不但極大簡化并促進了仿制藥上市，而且使用過程中通過仿制藥替代原研藥，對降低醫(yī)藥費用更具重要意義。

除了“原研藥”與“仿制藥”，還有一種情形就是在原研藥基礎(chǔ)上，改變藥物劑型、用藥劑量、給藥途徑、給藥系統(tǒng)等的“改良新藥”，類似于原研藥的“異卵孿生兄弟”。如果要求“改良新藥”重新進行臨床前研究、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，顯然會浪費不必要研發(fā)資源。但若要求“改良新藥”簡單的僅僅只做生物等效性試驗，又不符合科學與監(jiān)管的原則，于是Hatch-Waxman 法將新藥申請路徑再次擴展，規(guī)定了第二路徑505(b)(2)為改良新藥，其上市申請時需要進行部分臨床前研究、部分臨床試驗，并需要再次開展相關(guān)的藥物動力學和生物利用度研究，這樣一來，改良新藥所提交審評的數(shù)據(jù)就比原創(chuàng)新藥少，但比仿制藥要多。

為了鼓勵創(chuàng)新，對于原研藥廠而言，美國當年為了彌補FDA 新藥審批過程中的時間和藥物臨床研究中損失的部分專利獨占期，以專利延長期（patent term restoration）的形式進行補償。同時，《Hatch-Waxman 法案》還提出對某些特殊藥品給予適當?shù)氖袌霆氄计?，并對專利藥物因行政審批造成的時間損失進行補償。這一系列的措施，大大提高了原研藥廠的研發(fā)積極性。與此同時，為了鼓勵仿制，對于仿制藥企業(yè)，《Hatch-Waxman 法案》豁免了仿制藥審批需要進行的Ⅰ期至Ⅲ期試驗，并設(shè)置了針對仿制藥（生物制品除外）專門的審批路徑，這一申請程序節(jié)省了仿制藥企業(yè)臨床試驗所需耗費的時間和金錢,也降低了社會平均成本；另外，第一個仿制藥企業(yè)的“首仿藥”還可以獲得180 天的市場獨占權(quán)，這對于仿制藥企業(yè)而言更具有吸引力[9]。因而，《Hatch-Waxman 法案》既能激勵創(chuàng)新，又能鼓勵仿制，見表1。仿制藥上市許可后，在生物等效性的前提下，與原研藥品按照同樣藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范（GMP）進行生產(chǎn)，可以達到臨床用藥互相替換，此舉既促進了企業(yè)之間的競爭，也確保了患者利益，并且給了醫(yī)師和患者多樣的選擇權(quán)。

表1 FDA 藥品注冊分類與政策激勵

對于3 種藥品注冊類型，一般而言，其創(chuàng)新程度、研發(fā)難度以及專利保護程度的排序均為：原創(chuàng)新藥＞改良新藥＞仿制藥（表1）。到底如何研發(fā)，選擇何種類型的藥品，制藥企業(yè)可以根據(jù)自己的實力、規(guī)模、導向和特點進行選擇，企業(yè)會理性地考量收益與投入之間的平衡。從長遠看，受益的是患者及公眾。

現(xiàn)代制藥工業(yè)體系建立后，美國早期上市的藥品多為化學藥，同生物制品相比，化學藥品的結(jié)構(gòu)相對簡單，分子量相對較小，大多數(shù)產(chǎn)品比較容易做成原創(chuàng)新藥的“同卵孿生兄弟”——仿制藥。但是，對于后來發(fā)展迅猛的“生物制品（生物藥）”，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，多為“生物大分子”，而且其對生產(chǎn)工藝及流程的要求極高，要做到結(jié)構(gòu)一致、藥學一致與臨床一致會遇到一定的挑戰(zhàn)，于是人們提出了“生物類似藥（Biosimilar）”的說法，以區(qū)別“化學仿制藥”的概念?；诳茖W的認知以及不同的監(jiān)管目標，不同國家地區(qū)藥品監(jiān)管部門對生物類似藥與“生物制品創(chuàng)新藥”療效一致性的認可程度與傾向性不盡相同，這也決定了生物類似藥上市的難易程度[9-13]。歐洲生物類似藥長達10 年的用藥經(jīng)驗證實，生物類似藥與原研生物制品在安全性和有效性方面沒有顯著的差異，可以相互替代，而且其市場成功的經(jīng)驗也表明，藥品付費方、醫(yī)生和患者通過相互溝通協(xié)調(diào)，可以增加生物類似藥的可及性，降低用藥費用[13]。目前，歐洲國家使用了全球生物類似藥銷售量的90%，但在美國尚未廣泛使用[13]，這也反映出歐州與美國對生物類似物的認知態(tài)度以及監(jiān)管理念的差異。盡管如此，生物制品注冊分類的基本框架還是“原創(chuàng)新藥—改良新藥—原創(chuàng)新藥類似物”,并以此進行科學的分類注冊管理。

2 我國藥品注冊分類的演變

2.1 2016 年前的分類

2008 年10 月1 日我國正式實施的《藥品注冊管理辦法》中，藥品的注冊分類同先前的管理辦法相比依然未有實質(zhì)性的改變，分類比較復雜，邏輯關(guān)系顯得有些混亂，形成了我國當時情勢下特色的分類體系。①化學藥品共分6 類，其中1 ～5 類指的是只要未在境內(nèi)上市，便可稱為“新藥”或“按新藥管理”。1 類是未在國內(nèi)上市的產(chǎn)品,下面還包括6 個小類；2 類是指改變給藥途徑的產(chǎn)品；3 類是已在國外上市但尚未在國內(nèi)上市的產(chǎn)品，下面還包括4小類；4 類是改變已上市藥物的酸根、堿基、金屬元素的情形；5 類是指給藥途徑不變，僅僅改劑型的制劑；6 類是指已有國家標準的產(chǎn)品，而且只有6 類算仿制藥，而且仿制的是當時的國家藥品標準，不是仿制這個產(chǎn)品的“原研藥”本身。國家藥品標準僅僅是藥品質(zhì)量的最低標準，相當于及格線，在仿制較低標準的過程中難免會與原研藥的質(zhì)量、生物等效性以及療效有較大的差距，在臨床上進行“仿原替代”有“不一致”的隱患。②中藥、天然藥物注冊分為9 類。③生物制品首先分為治療用生物制品和預(yù)防用生物制品，然后各自又分15 類。除此之外，當時我國對新藥的界定較為寬泛，非常不利于甄別真正的“創(chuàng)新藥物”，以致于國內(nèi)部分學者認為中國的新藥不新，外延太大，出現(xiàn)了許多所謂的“馬甲新藥”。創(chuàng)新藥物的數(shù)量和質(zhì)量代表一個國家的創(chuàng)新能力，當時的分類方法，既不利于監(jiān)管，又會滋生“偽創(chuàng)新”，自說自話，每年審批的所謂新藥上市數(shù)量數(shù)以萬計，而當時同期美國的原創(chuàng)新藥與改良新藥加起來不過幾十個，新藥的數(shù)量不具有國際可比性。

2.2 2016 年化學藥品進行的注冊分類改革

2015 年8 月國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》調(diào)整了新藥的定義，在當時的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”這句話中加了一個關(guān)鍵字“外”，“境內(nèi)上市”改成了“境內(nèi)外上市”，于是新藥的定義更新為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。根據(jù)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)性和新穎性，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。將仿制藥由當時的“仿已有國家標準的藥品”改為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。2016 年3 月4 日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）制定了化學藥品注冊分類工作改革方案，本次注冊分類改革的亮點在于“新、優(yōu)、同”（表2）。①1 類新藥，即境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，強調(diào)雙新，不僅應(yīng)當具備“全球新”的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且藥物應(yīng)具有新的臨床價值；②2 類新藥，即改良型新藥，是在已知活性成份的基礎(chǔ)上，改變劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證。但是，此處改變后的產(chǎn)品必須具有明顯的臨床優(yōu)勢，要么增強療效，要么降低不良反應(yīng)，要么提高患者依從性，所以2 類改良新藥不是為了改變而改變，改良是在鼓勵“優(yōu)效”，而不是臨床效果“不變或變劣”；③對于仿制藥，強調(diào)“相同”，其質(zhì)量與療效應(yīng)當于原研藥品一致。這次改革，以化學藥品為突破口，我國開始與發(fā)達國家的注冊分類方法逐步接軌，既考慮了以創(chuàng)新藥為導向企業(yè)的發(fā)展，也考慮了以仿制為生存模式企業(yè)的需求，同時也為我國的藥品注冊管理注入了新的理念。到目前為止，我們的化學藥一直照此進行注冊報批，已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗。但由于歷史的原因以及國情不同，和FDA 注冊分類不同的是，我國2016 年化學藥品注冊分類[14-15]，①多了一類境外藥（進口藥）的情形，而且境外藥又被分成“境外原研”和“境外非原研”兩個小類，見表2 中的5 類、5.1 類、5.2 類；②仿制藥被分成“仿境內(nèi)原研”和“仿境外原研”兩個個小類，見表2 中的3 類和4 類。換言之，F(xiàn)DA 化學藥的注冊分類僅包括我國2016 年版的1 類，2 類以及3 類與4 類的加和。盡管如此，我國的化學藥品的注冊分類還是有了里程碑似的進步（圖1）。

表2 2016 年我國化學藥品進行的注冊分類

圖1 2016 年我國化學藥品的注冊分類的兩個維度

2.3 2020 年注冊新分類

以2015 年啟動的藥審改革和化學藥品注冊分類工作改革方案為契機，前CFDA2016 年就著手起草《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》。2017 年10 月24 日，CFDA 公開征求修訂稿意見；2019 年9 月30 日，機構(gòu)改革后的國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）又起草公布修訂草案征求意見稿；2019 年10 月15 日，《藥品注冊管理辦法》再次發(fā)布征求意見稿。2019 年12 月10 日，內(nèi)容構(gòu)架重新調(diào)整，國家市場監(jiān)管局再次向社會公開征求《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》意見，其中有關(guān)藥品注冊分類進行了3 次修改，從2017 年稿到2019 年稿，再到正式稿，表3顯示了藥品注冊分類修改的痕跡。

表3 不同時間點藥品注冊分類的修改

新《注冊辦法》充分總結(jié)藥品注冊分類改革的經(jīng)驗，中藥按照創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類?；瘜W藥按照創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥等進行分類。生物制品按照創(chuàng)新藥、改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類，基本又回歸到2017 版修改稿的內(nèi)容，見表3。與最后一次征求意見稿相比，中藥、化藥、生物制品中都去掉了“境外已上市境內(nèi)未上市藥品”這一注冊分類，不再區(qū)分境外仿制藥和境內(nèi)仿制藥，這預(yù)示境外仿制藥將和境內(nèi)仿制藥執(zhí)行統(tǒng)一的審評標準和質(zhì)量要求，一視同仁，這有利于中國仿制藥產(chǎn)業(yè)整體水平提升，促進產(chǎn)業(yè)健康有序發(fā)展（圖2）。

新《注冊辦法》的化學藥與生物制品的分類方式已與國際接軌，取消了境內(nèi)和境外之分，無遺漏、無重疊，建立了創(chuàng)新、改良和仿制的基本分類體系，見圖2。另外結(jié)合新《注冊辦法》明確提出積極發(fā)展仿制藥的條文，說明我國在鼓勵創(chuàng)新的同時，也同樣重視仿制藥的發(fā)展，而這種新的注冊分類體系，有利于創(chuàng)仿并舉，對仿制藥以及改良型新藥的上市也有重要的作用。

2017 年征求意見稿所附的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求（試行）》中藥注冊4 類的“同方類似藥”是指處方、劑型、日用生藥量與已上市銷售中藥或天然藥物相同，且在質(zhì)量、安全性和有效性方面與該中藥或天然藥物具有相似性的藥品，新辦法中將“同方類似藥”改成了“同名同方藥”，字面意思似乎比2017 年版和2019 年版修改稿分類中同方類似藥的外延小。另外，2017 年稿第十二條關(guān)于注冊分類如此描述：本法所稱藥品，包括化學藥、生物制品、中藥；2019 年稿第五條：藥品注冊類別，按照中藥、化學藥和生物制品等進行分類。終稿變?yōu)榈谒臈l：藥品注冊按照中藥、化學藥和生物制品等進行分類注冊管理?？梢钥闯觯K稿（包括2019 修改稿）同2017 年稿相比，中藥的順序提到了化學藥和生物制品前，再次彰顯了國家支持中藥傳承和創(chuàng)新，建立和完善中藥特點的注冊分類和技術(shù)評價體系，促進中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的決心。新辦法除了提出中藥創(chuàng)新藥和改良型新藥的分類外，還明確提出“古典名方復方制劑”和“同名同方藥”兩個不同于化學藥和生物制品特點的分類，這是《中醫(yī)藥法》之后中藥的傳承與發(fā)展的一項制度變革，形成了具有中藥特點的注冊分類體系（圖2）。結(jié)合新辦法第二章第十九條中要求申請人以臨床價值和資源評估為導向進行注冊申請，以及先前出臺的《中醫(yī)藥法》第三十條也明確指出來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料，意味著這些中藥產(chǎn)品的上市或許可豁免臨床試驗，或者僅僅通過真實世界研究的結(jié)論支持藥品的安全性與有效性。另外2018 年國家藥監(jiān)部門出臺的“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定”，預(yù)計將針對經(jīng)典名方采用更為靈活以及符合中醫(yī)藥發(fā)展特點的審評審批規(guī)定，其日后的注冊管理模式會不同于化學藥和生物制品，會形成獨具特色的中藥審評體系，從而保證中藥品種上市的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性。

圖2 2020 年新藥品注冊分類矩陣圖

3 新藥品注冊分類的意義

平衡性是公共政策的重要特征之一，公共政策的核心是追求社會利益的平衡，決策制定者希望通過政策的執(zhí)行來實現(xiàn)政治、經(jīng)濟、社會關(guān)系的平衡目標[16]，藥品監(jiān)督管理政策也不例外。藥品注冊分類看似簡單，但其中對應(yīng)著對不同類別藥品開發(fā)上市的激勵約束制度。我國新注冊辦法以2019 年12 月1 日正式實施的《藥品管理法》為基本原則，注冊分類不是為了分類而分類，力求體現(xiàn)“鼓勵創(chuàng)新，允許仿制，保障公眾健康”的多贏目標，從分類管理的角度比較全面地兼顧了原研藥品企業(yè)、仿制藥品企業(yè)、患者以及社會各方利益的平衡。同時，新分類沒有搞“一刀切”的管理模式，既考慮到了與國際接軌，又注意到了化學藥與生物制品的區(qū)別，更為重要的是考慮了中國的國情與中藥的特色。

“保證人民用藥安全有效”與“促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展”之間存在既對立又統(tǒng)一的辯證關(guān)系，二者相輔相成，不可偏廢。我國最新藥品管理法也將“保障藥品的安全、有效、可及”作為重要的立法宗旨。從患者角度，不論是不是新藥，是原創(chuàng)藥品還是仿制藥，讓患者能夠使用安全性和有效性的合適藥品，才是藥品的價值所在，所以，藥品注冊分類在監(jiān)管上具有重要的意義。當然，藥品新注冊分類僅是一些框架性的規(guī)定，藥品注冊申報技術(shù)要求等細則內(nèi)容尚未出臺，日后藥品監(jiān)管部門還需在操作層面分類管理與指導。結(jié)合細則的出臺，新的注冊分類體系必將提升我國藥品注冊管理的水平，同時依靠相應(yīng)的專利保護激勵機制、醫(yī)療保險制度以及仿制藥一致性評價的順利推進，對我國醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展會起到重要的引導與促進作用，卓有成效地完成法律賦予的保護和促進公眾健康的監(jiān)管使命。