譚欽全,江冠銘,劉克軍,曾溢蕻,袁海姬
東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,廣東東莞523000
炎癥反應(yīng)在腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后中起重要作用[1-2]。外周血中血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)可在一定程度上反映體內(nèi)的炎性水平。腫瘤中浸潤的淋巴細(xì)胞能夠與腫瘤細(xì)胞相互作用,在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮影響腫瘤細(xì)胞生長、增殖的作用[3-5]。PLR是胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)[6]。較高的PLR往往提示患者預(yù)后不良。有研究表明,PLR與接受化療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者的療效和預(yù)后均呈負(fù)相關(guān)[7]。PLR是否對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變型陽性晚期NSCLC的預(yù)后具有預(yù)測作用尚不明確。但是,PLR可通過血常規(guī)檢測獲得,具有簡便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點,若能成為EGFR突變型晚期NSCLC療效和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo),則有助于制訂更合適的治療方案,減少患者的醫(yī)療費用。本研究旨在觀察治療前的PLR對EGFR突變型晚期NSCLC靶向治療效果的評估價值,從而更好地預(yù)測靶向治療的療效及預(yù)后,現(xiàn)報道如下。
選取2015年5月至2017年5月東莞市人民醫(yī)院收治的60例EGFR突變型晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18周歲;②經(jīng)病理學(xué)確診為晚期NSCLC,具有可測量病灶;③美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評分<2分;④經(jīng)EGFR基因突變型檢測證實為陽性,并且擬接受一線分子靶向藥物(吉非替尼、厄洛替尼或??颂婺幔┲委煹?。排除標(biāo)準(zhǔn):①小細(xì)胞肺癌(包括小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞混合的肺癌);②活動性的腦轉(zhuǎn)移、癌性腦膜炎、脊髓壓迫患者,或篩選時影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在腦或軟腦膜疾?。虎鄞嬖诿黠@影響口服藥物吸收的因素。退出標(biāo)準(zhǔn):受試者撤回知情同意,要求退出;失訪;懷孕;嚴(yán)重違背研究方案的任何情形。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),且所有患者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。
在開始研究前的1周內(nèi)完成信息的采集,包括人口統(tǒng)計學(xué)資料、ECOG體能狀態(tài)評分、吸煙史、腫瘤診斷史、合并疾病治療史;胸部、腹部和盆腔計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查資料;體格、血常規(guī)、血生化、乙肝、丙肝的檢查情況;合并用藥情況。
根據(jù)患者治療前血小板和淋巴細(xì)胞計數(shù)計算治療前的PLR,PLR=血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù);采用SPSS 17.0軟件描述性分析得到PLR的中位數(shù),以PLR中位數(shù)作為截點將全部患者分為高PLR組與低PLR組。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效:腫瘤病灶完全消失為完全緩解(complete remission,CR),腫瘤病灶的最大直徑縮小達(dá)50%以上為部分緩解(partial remission,PR),腫瘤最大直徑縮小不足50%或增大不超過25%為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,無效=SD+PD。
從首次接受靶向治療開始記錄不良事件,直至末次用藥后至少30天,并且隨訪直至不良事件緩解或穩(wěn)定。靶向治療結(jié)束后,至少每個月1次采用電話詢問的方式對受試者及其家屬或當(dāng)?shù)蒯t(yī)師進(jìn)行隨訪,直至患者死亡、失訪或終止研究。記錄患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。PFS定義為從隨機化當(dāng)天至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或新的轉(zhuǎn)移的首次記錄的時間,以先發(fā)生為準(zhǔn);OS定義為從隨機化當(dāng)天至任何原因的死亡的時間。
采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存率的比較采用Log-rank檢驗。采用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析患者預(yù)后的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
全部患者治療前PLR為37.87~301.63,PLR的中位數(shù)為127,其中,治療前,低PLR組(PLR≤127)患者26例,高PLR組(PLR>127)患者34例。單因素分析結(jié)果顯示,兩組患者在分化程度、臨床分期方面的分布情況比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.538、4.434,P<0.05);在性別、年齡、發(fā)病部位、病理類型、ECOG評分方面的分布情況比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。
低PLR組患者的ORR為80.77%(21/26),高于高PLR組的52.94%(18/34),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.015,P<0.05)。(表2)
治療前低PLR組患者的中位PFS為12.2個月(95%CI:9.001~12.999),明顯長于高PLR組患者的7個月(95%CI:5.099~8.901),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.660,P<0.01)(圖1)。治療前低PLR組患者的中位 OS為22個月(95%CI:18.263~25.737),高PLR組患者的中位OS為17個月(95%CI:12.429~21.571),兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.130,P>0.05)(圖2)。
表1 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者的臨床特征(n=60)
表2 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者的臨床療效[ n(%)]
圖2 低PLR組(n=26)與高PLR組(n=34)晚期NSCLC患者的總生存曲線
以晚期NSCLC患者的PFS為因變量,以PLR、年齡、分化程度、臨床分期、性別、發(fā)病部位和病理類型為自變量(賦值:PLR≤127=0,PLR>127=1;<60歲=0,≥60歲=1;低分化=0,高中分化=1;ⅢB期=0,Ⅳ期=1;女=0,男=1;腺癌=0,鱗狀細(xì)胞癌=1;中心型=0,外周型=1),應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)一步分析,結(jié)果顯示,分化程度、PLR是晚期NSCLC患者PFS的獨立危險因素(P<0.05)。(表3)
表3 60例晚期NSCLC患者PFS影響因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析
腫瘤的預(yù)后不僅與腫瘤惡性程度有關(guān),還與機體本身的炎癥反應(yīng)有關(guān)[8]。在腫瘤的發(fā)展過程中,白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等炎癥介質(zhì)可以抑制免疫系統(tǒng),導(dǎo)致血液中淋巴細(xì)胞減少,抑制淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別殺傷作用,降低機體的抗腫瘤免疫作用[9-10]。惡性腫瘤患者常伴有血小板增多,尤其是晚期惡性腫瘤[11-12]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血小板生成樣激素,刺激血小板升高[13],升高的血小板釋放血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等,可以刺激腫瘤細(xì)胞生長和血管生成,從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲[14]。腫瘤患者血小板升高提示嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),這一機制可能為血小板升高與腫瘤預(yù)后不良之間的內(nèi)在聯(lián)系。PLR是血小板與淋巴細(xì)胞的比值,可以反映二者的相對變化,其升高反映了血小板計數(shù)相對增多或淋巴細(xì)胞計數(shù)相對減少,均可影響腫瘤患者的預(yù)后。已有研究發(fā)現(xiàn),治療前PLR檢測簡單、易行,可作為多種惡性腫瘤治療手段的預(yù)后預(yù)測指標(biāo),為治療前選擇合適的惡性腫瘤治療方法提供參考,并為治療后不同PLR水平的惡性腫瘤患者選擇合適的輔助治療方法提供參考。鄧國榮等[15]研究發(fā)現(xiàn),相較于低PLR組肝癌患者,高PLR組(PLR≥135)肝癌患者往往具有較高的AFP水平、更大的腫瘤直徑、較晚的TNM分期和較短的OS,且PLR是肝癌患者OS的獨立影響因素。王鑫和支修益[16]發(fā)現(xiàn),與高PLR組小細(xì)胞肺癌患者相比,低PLR組小細(xì)胞肺癌患者具有較長的OS,且PLR是小細(xì)胞肺癌患者OS的獨立影響因素。同樣的研究結(jié)果在結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療中均有所發(fā)現(xiàn)[17-19]。總之,治療前PLR的預(yù)后預(yù)測作用可適用于不同的惡性腫瘤和不同的治療方式。
鑒于目前關(guān)于PLR對接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC療效和預(yù)后預(yù)測作用研究數(shù)據(jù)的缺乏,本研究選取了EGFR突變型晚期NSCLC患者,探索PLR對其靶向治療療效和預(yù)后的預(yù)測作用。本研究發(fā)現(xiàn),在不同腫瘤分化程度和臨床分期中,高PLR組和低PLR組患者的分布不同,其中,高PLR組中低分化和Ⅳ期的患者比例高于高中分化和ⅢB期的患者。由此可見,腫瘤分化程度和臨床分期是衡量EGFR突變型晚期NSCLC患者惡性程度的重要指標(biāo),PLR水平與EGFR突變型晚期NSCLC的惡性程度高具有相關(guān)性,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是從高分化狀態(tài)向低分化狀態(tài)的過程,不斷突破周圍限制和組織,從而獲得無限增殖和轉(zhuǎn)移能力[20-21]。腫瘤分化程度越低,惡性程度越高,臨床分期越高。PLR通過影響惡性腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成,在一定程度上可反映腫瘤的惡性程度,PLR越高,腫瘤增殖越快,越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些均為PLR作為腫瘤治療效果及預(yù)后的預(yù)測因子提供一定的依據(jù)。
為了探索PLR是否可作為接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo),本研究對高PLR組和低PLR組患者的療效和預(yù)后情況進(jìn)行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),低PLR組OR、PR患者的比例均高于高PLR組,而SD和PD的患者比例無明顯差異;治療前低PLR組患者的中位PFS明顯長于高PLR組(P<0.01),但OS無明顯差異。本研究進(jìn)一步通過Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)PLR是患者PFS的獨立影響因素。
綜上所述,對于接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC患者,低PLR患者的療效更優(yōu),預(yù)后較好。PLR具有便捷、經(jīng)濟(jì)、快速的優(yōu)點,可作為接受靶向治療EGFR突變型晚期NSCLC療效及預(yù)后的預(yù)測因子,且具有良好的評估作用。