徐文靜，劉德干，翟晨彤，王菁菁，劉江

興化市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇興化225700

僅發(fā)生于食管的多原發(fā)癌相對少見[1]，是指在食管的不同部位同時或先后發(fā)生的兩個或兩個以上的原發(fā)性惡性腫瘤。根據Warren和Gates[2]的報道，多發(fā)性原發(fā)性食管癌的診斷應符合以下3個標準：①X線造影有典型的雙癌或多癌征象；②X線片顯示兩個病變間有正常的黏膜，且間距在4 cm以上；③其中一段病變位于下咽及賁門者除外，除外其他器官轉移而來或復發(fā)性癌。同時于6個月內發(fā)生的原發(fā)性惡性腫瘤為同時性多發(fā)性原發(fā)性食管癌（同時癌），在6個月以上發(fā)生的原發(fā)性惡性腫瘤稱為異時性多發(fā)性原發(fā)性食管癌（異時癌）。既往多發(fā)性原發(fā)性食管癌的治療以單純手術或單純放療為主[3]。本研究分析了以適形放療為主的綜合治療對64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的療效及患者的生存情況，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2017年12月興化市人民醫(yī)院收治的64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的臨床資料，納入標準：所有患者治療前均行電子胃鏡及相關影像學檢查；所有患者均接受三維適形放療或調強放療；放療中斷＜1周；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分為0～2分。排除標準：合并非區(qū)域淋巴結或（和）遠處轉移者。男53例，女11例；年齡為51～85歲，中位年齡為68歲；同時癌45例，異時癌19例；2段癌灶者60例，3段癌灶者3例，4段癌灶者1例，共133段癌灶；癌灶長度1～8 cm，中位長度為2 cm，其中，≤2 cm者18例，＞2 cm者46例。共68段病變間隔，病變間隔長度1～15 cm，中位間隔長度為5 cm，其中，病變間隔長度≤5 cm者36例，＞5 cm者28例。異時癌的癌灶間隔時間5～168個月，中位間隔時間為24.1個月。64例患者的133段癌灶中，至少有一段病灶經病理確診為鱗狀細胞癌，其中的25例患者均伴有高級別鱗狀上皮內瘤變。將病灶最長和（或）浸潤最深者定為主癌灶，其余為次癌灶，次癌灶也包括高級別鱗狀上皮內瘤變區(qū)域。主癌灶位于食管胸上段8例、胸中段37例、胸下段19例；主癌灶長度1～8 cm，中位長度3.5 cm。每例患者伴次癌灶1～3段，位于食管胸上段13例、胸中段29例、胸下段22例。次癌灶長度1～5 cm，中位長度2 cm。次癌灶在主癌灶上側者占46.9%（30/64），在主癌灶下側者占53.1%（34/64）。7例多發(fā)性原發(fā)性食管癌伴有區(qū)域縱隔淋巴結轉移。21例患者采用內鏡下金屬鈦夾標記食管病灶，鈦夾數量2～4個。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 采用三維適形放射治療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）或調強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術進行放療。45例同時癌患者中，27例患者行同一大野放療，其病灶間隔長度均≤5 cm，病灶放療總劑量為54～66 Gy；3例患者伴有鱗狀上皮內瘤變，先行同一大野放療，放療總劑量為50～50.4 Gy，后縮野分別行食管主癌灶局部推量放療至59.9～66.0 Gy；15例患者行分隔野放療（多原發(fā)癌灶靶區(qū)在不同照射野內），2個放射靶區(qū)間隔1.5～2.0 cm，病灶放療總劑量為53.2～60.5 Gy。19例異時癌患者中，13例異時癌患者行分隔野放療，第一次放療總量為56～66 Gy，第二次放療總量為50～64 Gy，其中有1例4段癌灶患者，第1段先發(fā)，第2、3、4段同時后發(fā)；第1段先行放療，第2、3、4段后行同野放療（多原發(fā)癌灶靶區(qū)在同一照射野內）。

1.2.2 手術+放療6例異時癌患者第一原發(fā)癌行內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）或根治性手術；第二原發(fā)癌行局部放療，均采用3DCRT或IMRT技術，病灶放療總量為60～66 Gy。

1.2.3 化療64例患者中有29例患者放療病程中行至少2個周期的化療，其中，同時行化療者7例，先行化療后行放療者16例，先行放療后行化療者6例?；煼桨敢?-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）或其衍生物+DDP或奈達鉑（nedaplatin，NDP）、紫杉醇（paclitaxel，PTX）+DDP或NDP、單藥卡培他濱或S1為主。

1.3 隨訪方法

治療結束后，對患者進行隨訪，囑患者定時復查食管鋇餐X線片、計算機斷層掃描（CT）或胃鏡等，以評估疾病控制情況。以患者的總生存為主要終點，以無局部復發(fā)生存、無遠處轉移生存和無疾病進展生存為次要終點。記錄患者的總生存期以及無局部復發(fā)生存、無遠處轉移生存和無疾病進展生存情況。總生存期指自適形放療開始至患者死亡或末次隨訪時間。無疾病進展生存期指自適形放療開始至出現局部復發(fā)或遠處轉移的時間。無局部復發(fā)指放療結束后超過6個月未出現原發(fā)病灶部位或區(qū)域淋巴結的進展，而未出現其他部位的進展均定義為無遠處轉移。最終隨訪4～168個月，中位隨訪時間為20個月，截止時間為2018年6月30日。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總體生存情況分析

隨訪時間為4～168個月，中位隨訪時間為20個月，隨訪率為100%。截至隨訪結束，所有患者的1、2、3年無局部復發(fā)生存率分別為56.3%（36/64）、29.7%（19/64）、18.8%（12/64）；無遠處轉移生存率分別為 51.6%（33/64）、29.7%（19/64）、18.8%（12/64）；無疾病進展生存率分別為51.6%（33/64）、26.6%（17/64）、18.8%（12/64）；總生存率分別為56.3%（36/64）、32.8%（21/64）、18.8%（12/64）；中位生存期為24個月。

截至隨訪結束，死亡患者共30例，其中，死于局部復發(fā)者11例，包括食管復發(fā)6例、區(qū)域淋巴結復發(fā)5例；死于遠處轉移者10例，包括肝轉移3例、肺轉移3例、腹膜轉移2例、腹壁轉移1例、腹腔淋巴結轉移1例；死于放射性損傷者4例，包括會厭功能紊亂、食管氣管瘺；死于其他原因者5例。

2.2 不同癌灶情況的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者無局部復發(fā)率的比較

不同主癌灶部位、次癌灶部位、主癌灶長度、次癌灶長度、主癌灶浸潤深度、次癌灶浸潤深度、主癌灶分化程度、次癌灶分化程度、主癌灶臨床分期、次癌灶臨床分期的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的無局部復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 不同癌灶情況的64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的無局部復發(fā)率

2.3 不同臨床特征多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者累積生存率的比較

不同性別、長期吸煙、病灶數量、病灶長度、病灶間隔長度、腫瘤性質、伴鱗狀上皮內瘤變情況、伴縱隔淋巴結轉移情況、手術情況、化療情況多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的累積生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。不同年齡、長期飲酒、放療方式、主癌灶部位的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的累積生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=3.967、11.122、7.811、7.335，P＜0.05）（圖1）。

3 討論

多發(fā)性原發(fā)性食管癌的發(fā)生可能因食管黏膜和黏膜下層的淋巴管豐富導致腫瘤細胞沿食管黏膜下播散，也可能與脫落在食管腔內的腫瘤細胞種植有關。區(qū)域癌化理論[4]可能認為，食管作為癌變的整體，各區(qū)域處于癌變的不同階段，當多種致病因素積累至一定程度，食管的不同部位會同時或先后出現一個或多個基因位點的改變，從而發(fā)生癌變。多發(fā)性原發(fā)性食管癌主次癌灶的部位不定，長度不等，浸潤深度和分化程度不一。食管上皮的異型增生是食管癌變的過渡階段[5]。本研究中，有39.1%（25/64）的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者伴有高級別鱗狀上皮內瘤變；另外，主癌灶伴隨著浸潤深度和分化程度不同的次癌灶，符合區(qū)域癌化理論。

上消化道腫瘤分期和隨訪的主要手段包括X線鋇餐、內鏡和CT等檢查，其中，上消化道低張雙對比造影具有相對敏感性高、安全、非侵襲性及價格低廉的優(yōu)點，可作為篩查和診斷多發(fā)性原發(fā)性食管癌的首選檢查方法[6]。內鏡下[7]，①根據碘染色不著色區(qū)域的形態(tài)和大小進行活檢，病理證實尚存在與原發(fā)性食管鱗狀細胞癌病灶不連續(xù)的且為鱗狀上皮內瘤變或原位癌及以上病變者；②除外位于下咽及賁門病灶；③除外來自其他器官的轉移癌或食管復發(fā)癌，則認定為多發(fā)性原發(fā)性食管癌。正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT在食管癌治療前的診斷、分期方面起重要作用[8]，但其價格高昂，暫時不能成為篩查和診斷多發(fā)性原發(fā)性食管癌的首選方法。

表2 不同臨床特征的64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的累積生存率

圖1 不同飲酒情況、年齡、主癌灶部位和放療方式的64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的生存曲線

同一器官發(fā)生多發(fā)癌灶常見于結腸癌、胃癌等惡性腫瘤，但僅發(fā)生于食管的多發(fā)性原發(fā)癌尤其少見，本研究僅收集了64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者的臨床資料。多發(fā)性原發(fā)性食管癌容易漏診，可能原因：①臨床表現無特異性，患者出現的癥狀多由主癌灶產生，掩蓋了次癌灶的癥狀，或食管癌典型表現缺乏，患者重視度不足；②醫(yī)師對該疾病認識不足，檢查中多滿足于主癌灶的診斷；③行內鏡檢查時，操作速度快，易漏診食管早期癌或較小癌灶；④鋇餐檢查時，稀薄鋇劑不能較好地附著管壁，或食管梗阻上方鋇劑潴留，梗阻下方鋇劑通過較少、顯示不良，易造成漏診；⑤病灶形態(tài)、大小、浸潤深度不一致，容易漏診較小、較淺表的病灶；⑥因癌灶距離較近，易誤判為一處病變。因此，進行食管檢查時，應仔細觀察食管全長，不能僅滿足于發(fā)現一處病灶；對局限性黏膜充血、糜爛、增厚、質硬、斑塊、小潰瘍、小隆起等可疑病變，建議行多點活檢，以提高多發(fā)性原發(fā)性食管癌的檢出率，從而減少漏診的發(fā)生。

本研究發(fā)現，早期食管鱗狀細胞癌所占比例較高，主癌灶占54.7%（35/64），次癌灶占76.6%（49/64），這可能與本研究中行胃鏡檢查的食管鱗狀細胞癌患者內鏡下進行了碘染色有關，常規(guī)白光內鏡下較難發(fā)現早期食管鱗狀細胞癌，而內鏡下采用碘染色能夠明顯提高早期食管鱗狀細胞癌的確診率[9]。提高多發(fā)性原發(fā)性食管癌的診斷率將有助于降低其治療難度，并可能提高治療效果。根治早期食管鱗狀細胞癌可行內鏡下微創(chuàng)治療[10]。本研究中，1例異時癌患者，第一原發(fā)癌灶行內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD），第二原發(fā)癌灶行局部放療。因此，在診療多發(fā)性原發(fā)性食管癌的過程中，常規(guī)內鏡下染色尤為重要。另外，本研究中，共21例患者采用內鏡下金屬鈦夾標記食管病灶，既可精確病灶位置，又可指導后續(xù)放療，尤其在早期食管癌和癌前病變的定位中尤其重要。金屬鈦夾多用于術前食管病灶的定位[11]。

在解剖上，食管黏膜下層有豐富的淋巴組織，故可能導致腫瘤細胞上下擴散，甚至發(fā)生跳躍性轉移，容易出現多發(fā)性癌灶或壁內轉移灶。洪明等[12]研究發(fā)現，食管癌上下方向的黏膜浸潤長度均小于3.3 cm，跳躍性病灶最長間隔長度為7.4 cm。本研究中，病變中位間隔長度為5 cm。次癌灶在主癌灶上側者占46.9%（30/64），在主癌灶下側者占53.1%（34/64），向下浸潤者多于向上浸潤者，分析可能與進食時摩擦和吞咽，導致食管癌細胞脫落，更容易向下方向遷移種植有關。食管癌淋巴結轉移的發(fā)生率較高[13]，本研究中確診時7例患者伴有縱隔淋巴結轉移，表明多發(fā)性原發(fā)性食管癌容易浸潤食管壁內直接擴散，可能沿食管固有膜或黏膜下層淋巴管浸潤生長。

多發(fā)性原發(fā)性食管癌應區(qū)別于轉移癌和復發(fā)癌。轉移癌和復發(fā)癌屬于腫瘤晚期，多采取姑息治療，目的是緩解不適癥狀、改善生存質量、延長生存期[14]。然而，多發(fā)性原發(fā)性食管癌應根據腫瘤部位、病變大小、浸潤深度、分化程度、體質狀況等因素，選擇以手術和（或）放化療等根治性治療方案。因此，多發(fā)性原發(fā)性食管癌若能早期發(fā)現并及時進行有效的治療，其預后可能優(yōu)于單發(fā)食管癌和復發(fā)食管癌，這尚需進行進一步的臨床對比研究。

由于多發(fā)性原發(fā)性食管癌可能更容易浸潤食管壁內直接擴散，且內鏡下肉眼觀察多無典型癌灶表征，手術切除長度難以把握，因此，以適形放療為主的綜合治療有望成為提高患者生存率、延長生存時間的重要手段。本研究的64例多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者均以根治性3DCRT或IMRT為主要治療手段，其中，29例輔以同步或序貫化療。歐美的食管癌根治性放療標準劑量為50.4 Gy，而亞洲的食管癌多為鱗狀細胞癌，其根治放療的劑量多≥60 Gy[15]。另外，基于放療生物學理論，45～50 Gy的放療劑量足以控制微腫瘤病灶，≥60 Gy的放療劑量可控制腫瘤大體病灶[16]。本研究中，45例同時癌患者中，27例同時癌為同一大野放療；3例同時癌伴有鱗狀上皮內瘤變者，先行同一大野放療，后縮野行食管主癌灶局部推量放療；15例行分隔野放療。19例異時癌患者中，13例患者行分隔野放療，第一次的病灶放療總量為56～66 Gy，第二次的病灶放療總量為50～64 Gy。既往研究認為單純放療應盡可能采用分隔野放療。本研究中，行同野放療患者的預后明顯優(yōu)于分隔野放療（P＜0.01），且放射性損傷病例未見明顯增多，分析可能與目前多采用3DCRT或IMRT技術、選擇病灶間隔較短者進行同野照射以及使用金屬鈦夾定位指導放療靶區(qū)精確勾畫等有關。對于同時存在食管高級別鱗狀上皮樣瘤變者，有計劃地先行同野放療，后再推量行食管主癌灶局部根治性放療，既可控制食管癌亞臨床病灶，有效治療食管主癌灶，又減少了大野可能引起的放射性損傷。

異時癌，若第一原發(fā)灶行放療，且與第二段病灶間隔較小，可能造成新發(fā)病灶照射野與原發(fā)病灶照射野重疊，因此新發(fā)病灶的照射范圍和劑量均酌情減小。可見行單純放療的異時癌者的局部控制和局部損傷問題仍應引起重視，首程放療可首選3DCRT或IMRT技術，以減少后發(fā)病灶放療的損傷，提高后發(fā)病灶局部治療劑量。有研究顯示，先行次全食管癌切除的胸段食管癌患者，發(fā)現第二原發(fā)腫瘤后，再次手術會增加患者的病死率和并發(fā)癥[17]。本研究中6例異時癌，第一原發(fā)癌采用ESD或根治性手術，后發(fā)病灶采用根治性放療，放療后生存期為8.0～38.0個月。由此可見，異時癌亦應重視綜合治療，結合患者一般狀況，可考慮局部放療和（或）聯合化療等。

煙酒史是食管鱗狀細胞癌的常見高危因素[18]。既往報道，煙酒的累積消耗量與上呼吸消化道癌的發(fā)生存在劑量-效應關系[19]，且煙草導致第二原發(fā)癌發(fā)生的可能性更大，而酒精起到協同作用[20]。本研究的單因素分析結果顯示，長期飲酒影響患者的總生存情況（P＜0.01），長期飲酒者的累積生存率低，累積風險高。本研究中，54.7%的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者有長期飲酒史，每日酒精消耗量為250～500 ml白酒，平均飲酒年限為40年。60.9%的多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者有長期吸煙史，每日煙草消耗量為1～2包或20～40支，平均吸煙年限為45年。雖然長期吸煙不是總生存的影響因素（P＞0.05），但長期吸煙者發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性食管癌的比例高于非長期吸煙者。多發(fā)性原發(fā)性食管癌患者中，男性多于女性，可能與男性具有煙酒等不良嗜好多于女性有關。本研究中，主癌灶部位也可能是總生存的影響因素（P＜0.05），主癌灶位于胸中上段者的3年生存率較高。

本研究通過隨訪發(fā)現，治療失敗的原因主要為局部復發(fā)和遠處轉移；雖然同時癌和異時癌患者的1、2、3年總生存率比較，差別均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但同時癌的1、2、3年總生存率均高于異時癌。轉移癌屬于中晚期，患者治療耐受性差，療效不明顯，因此，若出現縱隔淋巴結轉移等，則可能使患者的生存期縮短，本研究中，7例伴縱隔淋巴結轉移者的2、3年生存率均為0。

綜上所述，對于初診食管癌和治療后復查患者，除了注意患者有無復發(fā)及轉移外，還應警惕食管其他部位是否有原發(fā)癌，早期發(fā)現、早期治療是提高其生存率的關鍵。多發(fā)性原發(fā)性食管癌的治療應根據不同的病情制訂個體化的綜合治療方案，降低復發(fā)率和遠處轉移率、提高生存率、改善生活質量是其治療目標。未來的研究將延長隨訪時間，擴大樣本量，探索放療計劃的設計與預后的關系，制訂更加優(yōu)化的治療方案，并進一步研究多發(fā)性原發(fā)性食管癌的發(fā)病機制。