韓文杰，劉軍，孫永臣

商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南商丘476100

在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前位，其中非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的85%[1]。大部分非小細(xì)胞肺癌患者確診時已為晚期，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量是肺癌治療面臨的重大問題之一[2]。紅參發(fā)酵產(chǎn)物是以紅參為原材料發(fā)酵后制備的產(chǎn)物，與紅參比較，其活性成分更易被腸道吸收，具有多種臨床價值。既往研究發(fā)現(xiàn)紅參發(fā)酵產(chǎn)物可通過抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[3]。有研究指出紅參藥渣通過發(fā)酵后所得的產(chǎn)物可以增強(qiáng)雌性大鼠的抗氧化能力，影響脂質(zhì)代謝，并能提高脾臟、胸腺指數(shù)[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)紅參發(fā)酵產(chǎn)物具有優(yōu)于紅參的抗動脈粥樣硬化與抗氧化能力[5]。在腫瘤治療方面，也有關(guān)于紅參發(fā)酵產(chǎn)物的研究，有研究者發(fā)現(xiàn)其可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及預(yù)防腫瘤干細(xì)胞分化縮短腫瘤細(xì)胞存活期[6]。然而其應(yīng)用于肺癌患者的研究卻鮮見報道。本研究探討紅參發(fā)酵產(chǎn)物聯(lián)合長春瑞濱+順鉑（NP）化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2017年11月商丘市第一人民醫(yī)院收治的104例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)明確診斷為Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；②年齡18～80歲；③卡氏評分≥70分；④預(yù)期生存期＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病以及精神疾??；②妊娠期或哺乳期婦女。104例患者中，男性65例，女性39例；年齡41～78歲，平均（58.4±11.7）歲；病理類型：腺癌78例，鱗狀細(xì)胞癌26例；臨床分期：Ⅲ期83例，Ⅳ期21例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將104例患者隨機(jī)分為治療組與對照組，每組52例。治療組中，男33例，女19例；年齡40～76歲，平均（57.0±10.8）歲；病理類型：腺癌38例，鱗狀細(xì)胞癌14例；臨床分期：Ⅲ期41例，Ⅳ期11例。對照組中，男32例，女20例；年齡42～78歲，平均（59.8±12.2）歲；病理類型：腺癌40例，鱗狀細(xì)胞癌12例；臨床分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期10例。兩組患者年齡、性別、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用NP化療方案：第1、2、3天分別給予順鉑30 mg（/kg·m2）靜脈滴注；第1、8天分別給予長春瑞濱25 mg（/kg·m2）靜脈滴注；每3周為1個療程，共4個療程。

治療組患者在NP化療方案的基礎(chǔ)上，每日口服紅參發(fā)酵產(chǎn)物3 g，共60天，同期對照組患者服用安慰劑（與紅參發(fā)酵產(chǎn)物口感類似的面粉發(fā)酵產(chǎn)物）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

疲勞評價：分別在治療前后采用疲勞癥狀量表（fatigue symptom inventory，F(xiàn)SI）評價患者的疲勞頻率、程度以及對生活的影響，共3個維度，包括13個項目。其中疲勞程度需要研究對象對近1周最重、最輕、平均程度和現(xiàn)在的疲勞程度4個項目進(jìn)行評估，分0～10分11個評價等級（0分表示一點(diǎn)也不疲勞，10分表示極度疲勞）；疲勞對生活的影響維度，分別評價近1周疲勞對日?；顒印⑾词?、工作、注意力、與他人交往、娛樂活動和情緒7個項目的影響，也分為0～10分11個評價等級（0分表示一點(diǎn)也不影響，10分表示影響極大）；最后2項評價疲勞頻率，也就是近1周感到疲勞的天數(shù)（0～7天）和平均每天疲勞的時間（0分表示每天都不疲勞，10分表示整天都感到疲勞）；第1～4項得分之和為疲勞程度得分，第5～11項得分之和為疲勞對生活的影響得分，最后2項得分之和為疲勞頻率得分[7]。

生活質(zhì)量評價：分別在治療前后采用美國肺癌治療功能評價量表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）中文版評價患者的生活質(zhì)量，該量表共36個條目，分為5個維度，①日常狀況維度（共7條）；②社會/家庭狀況維度（共7條）；③情感狀況維度（共6條）；④活動能力維度（共7條）；⑤其他因素維度（共9條）。量表計分時正向條目直接計0～4分，逆向條目（日常狀況維度、情感悲傷、緊張、恐懼死亡、氣短、體重下降、咳嗽、脫發(fā)困擾、胸悶、后悔）則為反向計分[8]。分值越高，患者生活質(zhì)量越優(yōu)。

血清腫瘤標(biāo)志物：分別在治療前后檢測細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

免疫功能評價：分別在治療前后采用FACScan型流式細(xì)胞儀檢測分析患者血清自然殺傷（natu-ral killer，NK）細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+水平。

不良反應(yīng)評價：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]觀察兩組患者治療中肝腎功能、造血系統(tǒng)、腸胃功能等不良反應(yīng)。

1.4 隨訪

所有患者通過門診復(fù)查或電話隨訪，每個月隨訪1次，共6個月，記錄患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0及GraphPad Prism 5.01軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后FSI評分的比較

治療前，兩組患者FSI各維度評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對照組患者FSI各維度評分及總分均高于治療前及治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而治療組患者FSI各維度評分及總分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者FSI評分的比較

2.2 治療前后FACT-L評分的比較

治療前，兩組患者FACT-L各維度評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者生理狀態(tài)、情緒狀態(tài)、對疾病關(guān)注度評分及總分均高于治療前，且生理狀態(tài)、社會家庭狀態(tài)、情緒狀態(tài)、功能狀態(tài)、對疾病關(guān)注度評分及總分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平均較治療前下降，且治療組患者均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表2 治療前后兩組患者FACT-L評分的比較

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 治療前后免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者NK細(xì)胞、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均較治療前上升，且均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

2.6 生存情況的比較

治療組患者6個月生存率為82.7%，對照組患者6個月生存率為76.9%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.537，P=0.476）。（圖1）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

圖1 治療組（n=52）與對照組（n=52）患者的生存曲線

3 討論

人參是傳統(tǒng)的草藥，人參皂苷是人參中最具藥理活性的成分。以人參為原材料，蒸煮后所制備的紅參是參的熟用品。紅參在蒸制過程中，因?yàn)闊崽幚頃l(fā)生化學(xué)反應(yīng)，成分發(fā)生變化，生成水參及白參不具有的新成分，其抗氧化、降糖、提高免疫力和抑菌等活性增強(qiáng)。已有許多不同的加工工藝被用于提高人參的消化道吸收率和生物利用率，其中發(fā)酵被認(rèn)為是非常有效的。紅參發(fā)酵產(chǎn)物含有不同于紅參的化學(xué)成分，與紅參相比，紅參發(fā)酵產(chǎn)物有更多種類的人參皂苷、總皂苷及代謝產(chǎn)物，故生物活性更強(qiáng)，在動物模型中，只需用1/3紅參量的紅參發(fā)酵產(chǎn)物即可達(dá)到相同的抗炎效果[10]。韓國的研究團(tuán)隊還在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了紅參發(fā)酵產(chǎn)物的潛在免疫調(diào)節(jié)功能[11]，并且推測這種免疫活性是通過發(fā)酵工藝獲得的[12]。在本研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)紅參發(fā)酵產(chǎn)物聯(lián)合常規(guī)NP化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌可以發(fā)揮額外的抗腫瘤功效。

疲勞是癌癥患者的一種常見癥狀，它會影響患者健康、生活質(zhì)量和工作能力，更嚴(yán)重的是，它會導(dǎo)致患者喪失勞動力。研究表明，更多的癌癥患者會感到疲勞而不是疼痛[13]。一項多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)支持西洋參在改善癌癥相關(guān)疲勞方面的功效，并且沒有因此帶來額外的不良反應(yīng)[14]，這與本研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用紅參發(fā)酵產(chǎn)物可以改善接受NP化療方案的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的FSI評分。腫瘤患者經(jīng)常接受各種各樣的植物提取物治療以緩解腫瘤相關(guān)癥狀，減少化療的不良反應(yīng)，并輔助放大化療藥物的治療效果[15]。人參及其提取物作為化療輔助用藥，具有潛在的減輕惡心嘔吐的作用，甚至可通過協(xié)同作用增強(qiáng)化療藥物本身的治療效果[16]。關(guān)于結(jié)直腸癌細(xì)胞系的研究顯示出，人參與5-氟尿嘧啶及伊立替康具有協(xié)同抗腫瘤作用，而且人參提取物能夠以劑量依賴模式抑制腫瘤細(xì)胞生長[17]。另一項研究報道了腸內(nèi)應(yīng)用來自紅參的脂溶性提取物可以在異體腫瘤細(xì)胞移植的肺癌小鼠中發(fā)揮濃度依賴性的抗腫瘤特性，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)[18]。盡管本研究沒有直接評價應(yīng)用紅參發(fā)酵產(chǎn)物對腫瘤病灶的影響，但其可以減少化療藥物的不良反應(yīng)。

腫瘤患者會有心理及社會功能的變化，如恐懼導(dǎo)致的焦慮、抑郁。之前的研究提示這些心理上的變化普遍存在，并影響著腫瘤患者的生活質(zhì)量[19]。而且，有研究結(jié)果顯示應(yīng)用人參可以改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。作為化療輔助用藥，人參制劑可以增強(qiáng)常規(guī)治療的療效，適當(dāng)應(yīng)用可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險，并可以改善患者對腫瘤的內(nèi)源性反應(yīng)，提高生活質(zhì)量[20]。一項隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參經(jīng)日曬后應(yīng)用可以增強(qiáng)婦科及肝膽腫瘤患者的體能，改善其心理狀態(tài)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過紅參發(fā)酵產(chǎn)物聯(lián)合長春瑞濱及順鉑化療方案治療后，對照組患者FSI各維度評分及總分均高于治療前及治療組，治療組患者生理狀態(tài)、情緒狀態(tài)、對疾病關(guān)注度評分及總分均高于治療前，且生理狀態(tài)、社會家庭狀態(tài)、情緒狀態(tài)、功能狀態(tài)、對疾病關(guān)注度評分及總分均高于對照組，兩組患者CEA、CYFRA21-1及NSE水平均較治療前下降，且治療組患者均低于對照組患者，治療組患者NK細(xì)胞、CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較治療前上升，且均高于對照組患者，治療組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)少于對照組，就此，本研究認(rèn)為，通過使用紅參發(fā)酵產(chǎn)物對長春瑞濱及順鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行輔助治療，首先通過藥物本身可提高患者免疫功能，并減輕患者不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者機(jī)體抗腫瘤機(jī)能，并協(xié)同增強(qiáng)化療藥物療效，可達(dá)到降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高治療效果，進(jìn)而進(jìn)一步改善患者心理狀態(tài)及生活質(zhì)量，對提高非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量具有很重要意義。

接下來仍需要進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的隨機(jī)對照研究探索評價紅參發(fā)酵產(chǎn)物應(yīng)用于其他腫瘤的效果，以及結(jié)合其他化療方案治療肺部腫瘤，患者是否能夠獲益，而且還需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)明確紅參發(fā)酵產(chǎn)物是如何與化療藥物發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用的。