張嘉莉　許璐璐　劉珂　袁飛飛　馬瀟瀟　陳官芝

[摘要]目的 探討我國(guó)不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病易感因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療策略及預(yù)后。方法以“接合菌病”、“毛霉菌病“、“不規(guī)則毛霉”、“cutaneous mucormycosis”、“mucor irregularis”等為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普以及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)1991年1月—2019年8月報(bào)道的我國(guó)不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病相關(guān)文獻(xiàn)。入選文獻(xiàn)病人均經(jīng)組織病理學(xué)、真菌培養(yǎng)及鑒定證實(shí)為不規(guī)則毛霉感染，將病人的一般情況、疾病誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等信息進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果 共檢索到26例不規(guī)則毛霉感染病人，平均年齡為44.8歲，男女比例為1∶1.2;外傷是最常見(jiàn)的誘因;發(fā)病部位主要在面部和四肢等暴露部位;早期皮損常表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，后期以潰瘍、黑痂、壞死為特征性表現(xiàn);診斷主要依靠真菌培養(yǎng)及組織病理學(xué)檢查;兩性霉素B及其脂質(zhì)體聯(lián)合外科清創(chuàng)是首選的治療方法。結(jié)論 病人暴露部位在外傷后發(fā)生非對(duì)稱的紅斑、丘疹或結(jié)節(jié)，逐漸擴(kuò)大并在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的壞死、結(jié)痂或潰瘍，應(yīng)積極完善真菌學(xué)及組織病理學(xué)檢查，及早診斷并給予兩性霉素B聯(lián)合清創(chuàng)治療。

[關(guān)鍵詞] 毛霉菌病;不規(guī)則毛霉;皮膚病學(xué);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R756[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）04-0469-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.117

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200610.2107.010.html;2020-06-12 08：41

CUTANEOUS MUCORMYCOSIS CAUSED BY MUCOR IRREGULARIS： A META-ANALYSIS

ZHANG Jiali， XU Lulu， LIU Ke， YUAN Feifei， MA Xiaoxiao， CHEN Guanzhi

（Department of Dermatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the predisposing factors， clinical manifestations， diagnostic methods， treatment strategies， and prognosis of cutaneous mucormycosis caused by Mucor irregularis in China.Methods CNKI， Wanfang Data， VIP， and PubMed were searched for the articles on cutaneous mucormycosis caused by Mucor irregularis reported from January 1991 to August 2019， with the keywords of “zygomycosis” （in Chinese）， “mucormycosis” （in Chinese）， “Mucor irregularis” （in Chinese）， “cutaneous mucormycosis”， and “Mucor irregularis”. All patients were diagnosed with Mucor irregularis infection based on histopathology and fungal culture and identification. The patients general situation， predisposing factors， clinical manifestations， diagnosis， treatment， and prognosis were analyzed and summarized. Results A total of 26 patients with Mucor irregularis infection were identified， with a mean age of 44.8 years and a male/female ratio of 1∶1.2. Trauma was the most common predisposing factor. The disease often occurred in the face， and limbs. Early skin lesions included erythema， papules， and nodules， while ulcers， black scabs， and necrosis were observed in the late stage. Diagnosis mainly depended on fungal culture and histopathology. Amphotericin B or its liposome combined with debridement was the preferred treatment method. Conclusion When asymmetric erythema， papule， or nodule occurs after trauma， gradually becomes large， and progresses to necrosis， scab， or ulcer within a short time at the exposed sites， mycological and histopathological examinations should be performed to give a confirmed diagnosis， and amphotericin B combined with debridement should be given as early as possible.

[KEY WORDS] mucormycosis; Mucor irregulars; dermatology; Meta-analysis

毛霉病是由毛霉目真菌引起的機(jī)會(huì)性感染，常發(fā)生在免疫抑制的人群中，多數(shù)病人發(fā)病急、病情發(fā)展快，病死率高。近年來(lái)其發(fā)病率明顯上升，已成為繼曲霉病及念珠菌病之后排位第3的深部真菌感染性疾病[1]。毛霉病危險(xiǎn)因素包括未控制的糖尿病、應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素、持續(xù)中性粒細(xì)胞減少、代謝性酸中毒、皮膚外傷、器官移植及導(dǎo)管感染等[2]，可分為鼻腦型（21%）、肺型（24%）、皮膚型（19%）、胃腸型（7%）和播散型（3%），其中皮膚型毛霉病的病死率約占16%[3]。不規(guī)則毛霉是我國(guó)皮膚型毛霉病最常見(jiàn)的致病菌[4]，本文應(yīng)用Meta分析的方法，探討不規(guī)則毛霉感染所致皮膚型毛霉病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法等，從而為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

以“接合菌病”、“毛霉病”、“不規(guī)則毛霉”、“cutaneous mucormycosis”、“mucor irregularis”等為檢索詞，從中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、超星以及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索1991年1月—2019年8月發(fā)表的關(guān)于不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例來(lái)自中國(guó)，并具有完整的診斷及治療經(jīng)過(guò);②需經(jīng)皮膚組織病理學(xué)、真菌培養(yǎng)及鑒定結(jié)果證實(shí)為不規(guī)則毛霉感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他國(guó)家的病例;②治療及轉(zhuǎn)歸資料不完整;③綜述類、放射類及護(hù)理類文獻(xiàn)。

1.2 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

提取的資料包括病人年齡、性別、職業(yè)、病程、發(fā)病誘因、發(fā)病部位、臨床表現(xiàn)（初發(fā)及就診時(shí)皮疹表現(xiàn)和伴隨癥狀）、誤診疾病、免疫指標(biāo)檢查、真菌及病理學(xué)檢查、治療及預(yù)后等。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立納入、評(píng)價(jià)及核對(duì)每一篇文獻(xiàn)，并制作表格提取上述資料。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

按照檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)107篇，其中PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)31篇，CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)29篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)23篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)18篇，超星數(shù)據(jù)庫(kù)6篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及快速瀏覽文獻(xiàn)中病人信息，排除其他類型毛霉感染文獻(xiàn)、國(guó)外文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)及護(hù)理類文獻(xiàn)81篇，剩余26篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文詳細(xì)閱讀，再剔除1篇無(wú)治療經(jīng)過(guò)且病人失訪文獻(xiàn)，共25篇文獻(xiàn)納入本研究[5-29]。25篇文獻(xiàn)共報(bào)道不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病病人26例。

2.2 不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病病人一般資料

本文26例病人中男12例，女14例;發(fā)病年齡為5～72歲，平均44.8歲。其中農(nóng)民14例，學(xué)齡前兒童1例，余11例職業(yè)不詳。皮損發(fā)生于外傷后9例，手術(shù)后3例，鏈格孢菌感染后1例，蟲(chóng)叮咬后1例，余12例無(wú)明顯誘因或誘因不詳。26例病人中有11例免疫功能異?；颍ㄇ遥┖喜⒙约膊?，病程平均2.2年;8例病人免疫功能正常且無(wú)其他慢性疾病，病程平均8.8年;余7例免疫功能不詳。免疫指標(biāo)異常表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞降低2例，CD3+T細(xì)胞降低、CD8+T細(xì)胞降低、CD4+/CD8+T細(xì)胞比率稍高及CARD9基因缺陷各1例。既往有糖尿病、心臟病、支氣管擴(kuò)張病史1例，有慢性支氣管炎、肺結(jié)核病史1例，有高血壓、糖尿病史1例，有陳舊性肺結(jié)核病史1例，有急性髓系白血病史1例，有嗜鉻細(xì)胞瘤病史1例，有醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征病史（長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇）1例，合并嗜酸性細(xì)胞百分比升高1例。經(jīng)治療后，治愈或好轉(zhuǎn)23例（88.5%），復(fù)發(fā)2例（7.7%），療效不佳1例（3.8%），無(wú)病人死亡。

2.3 臨床表現(xiàn)

皮損初發(fā)部位主要在面部及四肢暴露部位，其中面部13例，上肢8例，下肢3例，軟腭1例，軀干1例。皮損早期常表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，逐漸增多、增大，可融合成斑塊，持續(xù)數(shù)天至10余年不等，出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)如潰瘍（16例，61.5%）、結(jié)痂（14例，53.8%）、膿性分泌物（13例，50.0%），部分可見(jiàn)壞死（6例，23.1%）、腫脹（5例，19.2%）、鱗屑（3例，11.5%），2例病人出現(xiàn)血皰、瘢痕，1例病人出現(xiàn)糜爛。部分病人伴疼痛（8例，30.8%）或瘙癢（7例，26.9%），1例病人伴發(fā)熱，1例伴頭痛，1例伴視力、嗅覺(jué)障礙，1例伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰、頭痛、發(fā)聲及吞咽困難等癥狀。

2.4 診斷結(jié)果

本文26例病人中有12例曾被誤診為濕疹、銀屑病、肉芽腫、皮膚結(jié)核、體癬、皮膚感染、血管炎、腫瘤等疾病，最終確診主要通過(guò)組織病理學(xué)檢查及真菌培養(yǎng)鑒定。所有病人均完善相關(guān)檢查，并在真菌直接鏡檢及培養(yǎng)、病理檢查中查見(jiàn)菌絲：真菌直接鏡檢見(jiàn)寬大無(wú)分隔菌絲;真菌培養(yǎng)見(jiàn)淡黃色絨毛狀菌迅速生長(zhǎng)，鏡下表現(xiàn)為粗大無(wú)分隔的薄壁菌絲，可見(jiàn)大型孢子囊、假根及匍匐菌絲;組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)寬大無(wú)分隔的菌絲，分支呈直角狀，PAS染色陽(yáng)性。

2.5 治療及預(yù)后

治療主要采用抗真菌藥物及外科清創(chuàng)治療，17例病人應(yīng)用兩性霉素B治療，其中11例病人確診后首選兩性霉素B，6例病人起初單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、酮康唑等藥物治療無(wú)效或復(fù)發(fā)后改用兩性霉B，均好轉(zhuǎn)或痊愈;4例病人單獨(dú)應(yīng)用伊曲康唑治療后好轉(zhuǎn)或痊愈;1例病人單獨(dú)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體后痊愈;1例應(yīng)用伊曲康唑、氟康唑及酮康唑治療無(wú)效;1例單獨(dú)應(yīng)用酮康唑后復(fù)發(fā);1例單獨(dú)應(yīng)用氟康唑后復(fù)發(fā);1例病人單獨(dú)應(yīng)用外科手術(shù)切除后痊愈。其中配合外科清創(chuàng)治療病人共3例，均痊愈。應(yīng)用兩性霉素B治療的17例病人中，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低鉀血癥（58.8%）、腎功能損害（23.5%）、惡心（17.6%）、輸液處?kù)o脈炎（11.8%）、頭暈（11.8%）、嘔吐（11.8%）、心電圖檢查異常（11.8%）、納差（11.8%）、腰痛（5.9%）、發(fā)熱（5.9%）、胸悶（5.9%）、乏力（5.9%）、血壓略升高（5.9%）、肝功能異常（5.9%）及白細(xì)胞降低（5.9%）。

3 討論

不規(guī)則毛霉是一種在自然界廣泛存在的腐生真菌，1991年在我國(guó)首次被發(fā)現(xiàn)，并命名為“多變根毛霉”，2011年更名為“不規(guī)則毛霉”。近年來(lái)，不規(guī)則毛霉所致皮膚型毛霉病的發(fā)病率明顯上升，夏志寬等[30]回顧分析了1991年1月—2014年1月報(bào)道的20例不規(guī)則毛霉感染病例，其中我國(guó)15例。本研究結(jié)果表明，從2014年1月—2019年8月我國(guó)新增病例12例，還有部分沒(méi)有確定到種屬水平，不排除還有更多不規(guī)則毛霉病例未納入研究的可能，需引起臨床工作者的重視。

不規(guī)則毛霉感染病例的增多，可能與發(fā)生外傷、惡性腫瘤、糖尿病或免疫缺陷性疾病的病人增多，以及大劑量糖皮質(zhì)激素、抗生素、抗腫瘤藥物及免疫抑制劑的應(yīng)用增加有關(guān)。另外，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)等延長(zhǎng)生命技術(shù)的應(yīng)用也為毛霉感染提供機(jī)會(huì)[31]。

本研究26例病人無(wú)明顯性別差異，發(fā)病人群從兒童到老年人均可見(jiàn)，但尚無(wú)嬰幼兒感染不規(guī)則毛霉的報(bào)道。病人職業(yè)多是農(nóng)民，可能與其常接觸土壤、植被等有關(guān)。不規(guī)則毛霉感染多發(fā)生于外傷、手術(shù)或蟲(chóng)咬后，無(wú)明顯誘因者可能是通過(guò)皮膚的微小損傷而感染。不規(guī)則毛霉感染引起毛霉病多呈慢性進(jìn)展，有些病人的病程甚至長(zhǎng)達(dá)10年以上，但有基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷的病人病程明顯短于沒(méi)有基礎(chǔ)疾病及免疫缺陷者，說(shuō)明在免疫缺陷人群中不規(guī)則毛霉感染所致毛霉病進(jìn)展更快、病情更為兇險(xiǎn)，需高度重視。本文26例病人中有11例免疫功能異?；蚝喜⒙曰A(chǔ)性疾病，8例病人免疫功能正常且無(wú)其他慢性疾病，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道不規(guī)則毛霉感染相較于其他類型毛霉菌感染發(fā)生于免疫功能正常人群的比例更大的說(shuō)法相一致[9，30]，這提示我們正常人群不規(guī)則毛霉感染的致病性不容忽視。本文1例病人合并CARD9基因缺陷，該基因缺陷以往見(jiàn)于皮膚深部真菌病、念珠菌病、肺外曲霉菌感染及暗色真菌感染等[29]，該例病人為國(guó)內(nèi)第一次發(fā)現(xiàn)的毛霉病合并基因缺陷病人，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。不規(guī)則毛霉感染致死率低，國(guó)內(nèi)尚無(wú)死亡病例報(bào)道，可能與其病情發(fā)展進(jìn)程慢、與其他類型毛霉病病人相比較少伴有基礎(chǔ)疾病，或死亡病例未被報(bào)道等有關(guān)。但因其具有嚴(yán)重的毀容性，治療不及時(shí)可能給病人帶來(lái)巨大的身體及心理創(chuàng)傷，仍不能放松警惕。不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病臨床誤診率高，大部分病人是在出現(xiàn)潰瘍、結(jié)痂、壞死后才確診，這提示我們?cè)诩膊≡缙诓∪似つw出現(xiàn)少量點(diǎn)狀黑痂、潰瘍或壞死趨向時(shí)，要及時(shí)完善相關(guān)檢查明確診斷。

不規(guī)則毛霉致皮膚型毛霉病治療主要是抗真菌藥物治療和外科清創(chuàng)，抗真菌藥物首選兩性霉素B及其脂質(zhì)體，泊沙康唑、伊曲康唑等三唑類藥物可作為二線藥物維持治療。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)毛霉菌所有菌種均對(duì)兩性霉素B最敏感，其中不規(guī)則毛霉對(duì)抗真菌藥物的敏感度由高到低依次為：兩性霉素B、泊沙康唑、游霉素、伊曲康唑、艾沙康唑、特比萘芬[32]。但兩性霉素B應(yīng)用有諸多副作用，常表現(xiàn)為低鉀血癥、腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎等，病人常因不能耐受而改變治療方案;兩性霉素B脂質(zhì)體毒副作用較小，但因其價(jià)格昂貴，我國(guó)應(yīng)用仍不廣泛;泊沙康唑可作為后期維持藥物與兩性霉素B聯(lián)用，但其價(jià)格也較昂貴;應(yīng)用伊曲康唑作為維持藥物與兩性霉素B聯(lián)用，病人接受度高且療效好。同時(shí)，外科清創(chuàng)也在治療中發(fā)揮重要作用[33]。本研究中有3例病人通過(guò)外科清創(chuàng)配合抗真菌治療痊愈，有1例僅通過(guò)外科手術(shù)切除感染組織即痊愈，提示毛霉菌僅在局部感染時(shí)，及早將感染組織清除有利于疾病的恢復(fù)。2013年修訂的毛霉病治療指南也強(qiáng)烈建議將外科清創(chuàng)與抗真菌治療相結(jié)合。

綜上所述，根據(jù)病人典型的臨床表現(xiàn)、真菌及病理學(xué)檢查結(jié)果，診斷不規(guī)則毛霉所致皮膚型毛霉病并不困難，及早正確治療，病人預(yù)后較好。臨床上遇到免疫缺陷或患有慢性基礎(chǔ)性疾病的病人，有外傷或手術(shù)史，外傷部位出現(xiàn)非對(duì)稱紅斑、丘疹或結(jié)節(jié)逐漸增多增大，并在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的點(diǎn)狀壞死、痂皮或者潰瘍，要高度警惕是否有不規(guī)則毛霉感染，積極完善真菌學(xué)及組織病理學(xué)檢查，及早診斷并治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

[收稿日期]2019-10-28; [修訂日期]2020-04-14

[基金項(xiàng)目]山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2014WS0175）

[第一作者]張嘉莉（1993-），女，碩士研究生。

[通信作者]陳官芝（1962-），女，碩士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。E-mail：chenguanzhiqd@126.com。