王松江 龐素玲 李相磊 李怡靜 張東輝 何宏蘊

開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475000

小兒癲癇是一類發(fā)作性腦功能失調綜合征的總稱，在全球兒童中的患病率約為0.1%，是小兒神經系統(tǒng)常見病之一，發(fā)生機制復雜，多認為是中樞神經系統(tǒng)灰質神經元反復發(fā)生異常同步化放電而產生，以反復性突發(fā)性意識喪失、痙攣及失禁為主要癥狀，可引起生長發(fā)育異常等嚴重并發(fā)癥[1]，長期存在可影響患兒腦部神經系統(tǒng)發(fā)育，導致認知及行為障礙，需要盡早干預[2]。小兒癲癇以藥物治療為主，如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉等，這些藥物雖在一定程度上可控制患兒病情[3]，但遠期治療效果及依從性并不理想，存在停藥后復發(fā)率高等問題，同時對于患兒的認知及行為發(fā)育改善作用有限，因此臨床亟需治療小兒癲癇更有效方案[4-5]。腦電圖檢查是臨床上用來診斷癲癇、監(jiān)測癲癇病情的重要方法，可反映放電類型、放電頻率[6]。激素如甲潑尼龍等可通過增加神經系統(tǒng)內神經遞質，如γ-氨基丁酸的釋放，從而抑制異常腦電波的形成，臨床研究證明激素沖擊治療可改善癲癇患兒的癥狀[7]。隨著對于癲癇起病機制研究的不斷進步，發(fā)現(xiàn)炎癥免疫機制在癲癇病情發(fā)作中有重要作用，炎癥因子的異常升高會改變中樞神經元的興奮性，造成異常放電的發(fā)生[8]。炎癥因子，如白細胞介素-2(interleukin 2，IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、干擾素-γ(interferon γ，IFN-γ)與癲癇發(fā)病及病情密切相關，可通過測定其血清水平檢測患者癲癇情況[9]。血清高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)可反映癲癇相關腦組織損傷等病理生理過程[10]。本研究旨在探討甲潑尼龍沖擊療法對小兒癲癇的療效及血清炎癥因子，如IL-2、TNF-α、IFN-γ、HMGB1、GFAP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料以2017-02—2019-08在開封市中心醫(yī)院就診的97例兒童癲癇為研究對象，按隨機數表法分為對照組(n=48)和實驗組(n=49)。對照組男29例，女19例，年齡(8.33±1.28)歲；實驗組男27例，女22例，年齡(8.01±1.51)歲。2組性別(χ2=0.280，P=0.596)、年齡(t=1.125，P=0.264)比較無明顯差異(P>0.05)。2組患兒治療由同一組具有小兒癲癇治療經驗的醫(yī)師進行。所有患兒家屬簽署知情同意書，本次研究在實驗前已由我院倫理委員會批準。

1.2納排及排除標準納入標準：年齡6～15歲；符合小兒癲癇診斷標準[11]；癥狀體征及腦電圖符合癲癇特征。排除標準：合并其他類型癲癇；合并嚴重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病；存在激素治療禁忌證；入組前4周使用過激素類藥物；對本研究藥物過敏者；拒絕簽署知情同意書。

1.3治療方法對照組患者采用奧卡西平(南京碧云天生物制藥有限公司產，生產批號：Z201116632)口服，起始劑量6～8 mg/(kg·d)，維持劑量25～30 mg/(kg·d)，2次/d，4 d為1個療程，治療3個療程。實驗組在對照組基礎上予以甲潑尼龍(江蘇泰康生物醫(yī)藥有限公司產，生產批號：Z20154351)15～20 mg/(kg·d)，連續(xù)3 d，每7 d為1個療程，治療3個療程；后予以潑尼松(江蘇泰康生物醫(yī)藥有限公司產，生產批號：Z20157584)1.5～2.0 mg/(kg·d)，酌情減量，維持3～6個月。

1.4觀察指標

1.4.1 臨床效果評價：①臨床療效評價：顯效(癲癇發(fā)作完全消失)、有效(發(fā)作基本緩解或減輕)、無效(癥狀無變化及改善)，總有效率=(顯效+有效)/總人數×100%。②評價腦電圖改變：治療前和治療完成后測量腦電圖，腦電圖棘慢波指數減少>50%為顯效，15%～50%為有效，<15%為無效。③評價智力水平改變：在治療前和治療完成后使用中國版韋氏兒童智力量表測量患兒智力情況，分為言語測試(類同、算術、常識、背數、理解)和操作測試(積木、排列、填圖、拼圖、譯碼)，結果根據年齡校正，從而得出言語智商、操作智商和全量表智商。

1.4.2 血清炎癥因子水平：分別于治療前及治療完成后抽取3 mL外周靜脈血，賽默飛離心機以3 000 r/min速度離心10 min，取血清冷凍保存待檢(-20 ℃保存)，采用酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(天津康爾克生物科技公司產，生產批號分別為A729AD076、20150403、20150707，操作嚴格參照說明書)測定血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平。

1.4.3 血清HMGB1及GFAP水平：分別于治療前及治療完成后抽取3 mL外周靜脈血，賽默飛離心機以3 000 r/min速度離心10 min，取血清冷凍保存待檢(-20 ℃保存)，采用酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(天津康爾克生物科技公司產，生產批號分別為A729AD025、A803BE241操作嚴格參照說明書)測定血清HMGB1、GFAP水平。

1.4.4 不良反應：觀察并記錄治療過程中發(fā)生的不良事件。

2 結果

2.12組臨床療效比較實驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組腦電圖有效率明顯高于對照組(P<0.05)。2組治療前言語智力、操作智力及總智力無明顯差別(P>0.05)，治療后2組智力均高于治療前，且實驗組言語智力、操作智力及總智力均高于對照組(P<0.05)。見表1～3。

2.22組血清炎癥因子水平比較治療前，2組IL-2、TNF-α及IFN-γ水平無明顯差別(P>0.05)；治療后2組炎癥IL-2、TNF-α及IFN-γ水平較前明顯下降，且實驗組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.32組血清HMGB1及GFAP水平比較治療前，2組HMGB1及GFAP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組血清HMGB1及GFAP水平較均治療前明顯降低，且實驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

2.4不良反應治療過程中，實驗組出現(xiàn)感染5例，體質量增加及庫欣綜合征5例，均在對癥治療后消失，對照組未見明顯不良反應。

表1 2組臨床效果比較 [n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficiency [n(%)]

表2 2組腦電圖變化比較 [n(%)]Table 2 Comparison of electroencephalogram results [n(%)]

表3 2組智力變化比較Table 3 Comparison of intelligence

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 2組炎癥因子情況比較Table 4 Comparison of serum inflammatory

注：與治療前比較，*P<0.05

表5 2組血清HMGB1及GFAP表達情況比較Table 5 Comparison of HMGB1 and GFAP

3 討論

小兒癲癇常由大腦癲癇灶異常放電引起，放電過程可導致神經元損傷，引起一系列癥狀及并發(fā)癥，甚至會導致患兒智力障礙，對患兒生長發(fā)育產生嚴重影響，約75%的癲癇患者起病時間在兒童期[12]。早期、規(guī)范抗癲癇治療可改善患兒預后，避免部分患者因癲癇反復發(fā)作而進展為難治性癲癇?？拱d癇治療以藥物治療為主，但目前缺少長期有效的用藥方案，因此臨床亟需探討有效且不良反應少的治療方法。研究表明，奧卡西平是治療小兒癲癇的有效藥物，可通過減少癲癇病灶持續(xù)性高頻放電，阻斷癇性電位的傳播，但研究表明其單藥治療效果<70%[13]。而激素沖擊療法可抑制患兒腦異常放電的形成，臨床常與其他藥物聯(lián)合用于難治性癲癇的控制。HMGB1與GFAP是腦損傷及神經發(fā)育的標記因子，可作為抗癲癇藥物效果的指標。本研究旨在討論甲潑尼龍沖擊療法對癲癇患兒療效及血清炎癥因子，如IL-2、TNF-α及IFN-γ水平和HMGB1及GFAP水平的影響，以明確其臨床應用價值。

中樞神經系統(tǒng)長期反復性的異常放電，會對神經元產生不可逆損傷，兒童時期正是腦部發(fā)育關鍵時期，癲癇的反復發(fā)作可影響患兒言語、認知的發(fā)展。研究表明，未經藥物干預的癲癇患兒在青少年時期即可顯示出智力、空間辨識能力及語言表達能力的減退[14]。本研究顯示，甲潑尼龍沖擊療法治療癲癇患兒療效較好，可減少腦電圖異常波形產生，改善患兒智力發(fā)育等遠期預后。奧卡西平是控制癲癇癥狀的常用藥物，其藥物原理是可將神經細胞膜上的電壓依賴性Na離子通道阻斷，維持神經元電位的內外平衡，穩(wěn)定神經元的興奮性，抑制異常電信號的傳遞，從而達到抗癲癇的作用。激素沖擊治療是治療藥物難控性癲癇類型的常用方法，其可能機制是通過負反饋抑制腎上腺軸激素的釋放，促進腦部發(fā)育，增加抑制性神經遞質的水平，抗炎癥與調節(jié)異常免疫，從而穩(wěn)定神經元的興奮性，減少異常放電的發(fā)生，并對已經產生炎癥損傷的腦組織產生免疫保護作用[7]。有研究報道，甲潑尼龍沖擊療法聯(lián)合抗癲癇藥物奧卡西平治療兒童睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)[15]，表明甲潑尼龍沖擊療法可改善臨床治療效果，改善患兒智力發(fā)育等預后，與本研究一致。

癲癇的長期發(fā)作會對腦組織產生損傷作用，通過檢測神經元損傷相關因子可反映患者癲癇病情和進行藥物治療效果的評價。HMGB1是一種存在于心臟、肝臟、肺及腎臟等多種組織細胞中的染色體結構蛋白，可調節(jié)神經細胞分化及細胞遷移，可參與腦部神經元發(fā)育過程。癲癇時腦細胞損傷可導致其釋放，參與細胞損傷、組織壞死及免疫炎癥損傷等病理生理過程，從而進一步加劇局部組織炎癥反應損傷神經組織。GFAP是神經元發(fā)育的特異性標記物，在神經膠質細胞中特異性表達，可用于其他膠質細胞和星形細胞的區(qū)分，在神經元異常放電時GFAP會表達增多，引起細胞K離子釋放從而提高神經元興奮性產生異常放電，表達增多的GFAP可釋放入血。因此，外周血內GFAP水平增高具有提示中樞神經系統(tǒng)功能異常的作用。本次研究中實驗組血清HMGB1及GFAP水平顯著低于對照組，說明甲潑尼龍沖擊療法治療癲癇患兒可減輕炎癥水平，降低神經元異常放電，減少腦細胞損傷，表明有效的抗癲癇治療可降低癲癇患者的HMGB1及GFAP水平，與本研究一致。

免疫系統(tǒng)對于神經系統(tǒng)有雙向調節(jié)的作用，神經元可通過不同的免疫因子調節(jié)免疫反應，在癲癇情況下神經系統(tǒng)免疫功能亦產生異常，且與癲癇發(fā)作的頻率、時長等因素相關[8]。癲癇患兒體內HMGB1、IL-2及IFN-γ水平可反應其病情的嚴重程度，癲癇病情與免疫應答程度、體內炎癥因子水平呈正相關，三者互為惡性循環(huán)。HMGB1處于癲癇相關炎癥反應通路的關鍵位置，在神經元受損后可釋放HMGB1通過信號通路調節(jié)下游炎癥因子，如IL-2、TNF-α及IFN-γ的分泌。因此，奧卡西平可減少異常放電，甲潑尼龍沖擊療法可通過降低體內的炎癥因子水平，兩者聯(lián)合治療癲癇患兒可減少癲癇發(fā)作次數，改善腦電圖，減輕患兒病情，同時通過抑制免疫炎癥反應水平，緩和因癲癇異常放電而引起的腦部神經元損傷，從而減少血清HMGB1及GFAP水平以減低炎癥水平，達到改善患兒智力與神經精神發(fā)育水平等遠期預后的效果。在安全性方面，甲潑尼龍沖擊療法治療癲癇患兒無嚴重不良反應發(fā)生，具有較好的適用性，但需要關注庫欣綜合征等較為嚴重的并發(fā)癥發(fā)生與管理。

甲潑尼龍沖擊療法治療癲癇患兒的臨床療效更好，可減少腦電圖異常波形產生，改善患兒智力發(fā)育，降低血清炎癥因子水平及HMGB1、GFAP水平，減少腦損傷，且不良反應較少，具有一定的臨床應用價值。