陳宏濤 史 麗

河南大學(xué)附屬南陽南石醫(yī)院，河南 南陽 473000

腦梗死(cerebral infarct，CI)指腦組織局部供血動脈血流灌注減少或完全中斷導(dǎo)致的局部腦組織水腫壞死[1]，是腦血管病的最常見類型。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全世界每年約新增1 500萬腦血管病患者[2]，已經(jīng)成為人類致殘致死的主要疾病，超早期溶栓是腦梗死最為有效的治療手段，較抗血小板等治療可顯著降低患者的致殘致死率，但在接受溶栓治療的患者中，平均只有17%～38%能夠得到完全康復(fù)[3]，甚至發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，并導(dǎo)致殘疾或死亡。

目前，對于溶栓后END的處理多以相關(guān)指南為依據(jù)[3]，溶栓24 h內(nèi)禁用或不推薦抗血小板藥物，病情進展后僅給予擴容或中藥注射劑；有血管內(nèi)介入適應(yīng)證的可以緊急評估行介入手術(shù)治療；對無介入適應(yīng)證的患者，雖可溶栓前應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物[4]，但因其對血小板功能的不可逆影響，一旦繼發(fā)腦出血后果嚴重，作為可逆性抗血小板藥物的代表，替羅非班是溶栓后抗血小板的理想藥物，但相關(guān)研究少，目前證據(jù)仍不充分，推薦力度較小，因此，臨床迫切需要相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。本研究探討替羅非班在腦梗死溶栓治療中的應(yīng)用效果。

1 資料和方法

1.1一般資料于河南大學(xué)附屬南陽南石醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016—2019年的出院病歷中篩選出確診為腦梗死超急性期、治療方案為溶栓+替羅非班的61例患者為試驗組，其中男37例，女24例，年齡36～79歲，中位數(shù)55歲；選取同時期基礎(chǔ)條件接近的61例單純?nèi)芩ǖ幕颊邽閷φ战M，其中男34例，女27例，年齡35～77歲，中位數(shù)54歲。腦梗死診斷以核磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) 為標準。機型為德國西門子1.5T超導(dǎo)核磁共振系統(tǒng)，溶栓24 h內(nèi)，神經(jīng)功能缺損癥狀未減輕、持續(xù)加重或反復(fù)并經(jīng)CT檢查排除繼發(fā)腦出血者為入選條件，量化標準為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) 評分。

1.2治療方案本試驗已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準進行。所有患者入院后，均常規(guī)給予阿替普酶或尿激酶溶栓(溶栓適應(yīng)證及方法嚴格按照中國卒中學(xué)會2017年靜脈溶栓科學(xué)聲明)+強化他汀治療。試驗組患者均充分告知并簽署臨床試驗知情同意書，給予遠大醫(yī)藥(中國)有限公司生產(chǎn)的鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)100 mL，1 min內(nèi)靜推8～10 mL(根據(jù)體質(zhì)量)，然后5～8 mL/h持續(xù)靜脈泵入，持續(xù)時間10～24 h不等。詳細記錄患者一般資料、梗死部位及相應(yīng)的卒中分型及機制，依據(jù)TOAST分型(trial of org 10172 in acute stroke treatment)，從溶栓后癥狀加重開始應(yīng)用替羅非班。記錄治療前及治療后7 d的神經(jīng)功能缺損評分及有無出血并發(fā)癥，溶栓24 h復(fù)查腦CT排除腦出血后給予阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078)300 mg +氯吡格雷硫酸氫氯吡格雷片(波立維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410)300 mg，并應(yīng)用改善側(cè)支循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、阿托伐他汀鈣(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20030048)60 mg等繼續(xù)治療；對照組不用替羅非班，余治療同試驗組。

1.3效果評定把治療前后NIHSS評分比值作為評估療效的數(shù)量指標，NIHSS評分比值=(治療前NIHSS-治療后NIHSS)/治療前NIHSS，數(shù)值范圍0～1，病人完全康復(fù)數(shù)值為1，NIHSS較溶栓前無改善或增加則數(shù)值為0；療效評價依據(jù)NIHSS評分改善程度，以NIHSS評分比值<0.67為有效，≤0.67為無效。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計，符合正態(tài)分布，定量資料采用方差分析和t檢驗；定性資料采用χ2檢驗對不同療效的病例數(shù)對比分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

試驗組患者在應(yīng)用替羅非班治療后較單純?nèi)芩ńM效果明顯提高，神經(jīng)系統(tǒng)的進展性損害得到控制。2組治療前后NIHSS評分、臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

典型病例：男，62歲，以“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴言語不利4 h余”為主訴，入院NIHSS 7分(左上肢2分，左下肢2分，腦神經(jīng)3分)，既往冠心病史多年。溶栓后減輕至3分，溶栓1 h后再次加重至6分，應(yīng)用替羅非班持續(xù)靜滴1 h后，NIHSS降至2分，5 h后再次達5分，24 h后降至1分，治療10 d后癥狀基本消失。見圖1、圖2。

表1 治療前后2組NIHSS評分結(jié)果 (t檢驗)Table 1 NIHSS scores of the two groups before treatment (t test)

表2 2組療效比較 [n(%)]Table 3 Comparison of efficacy between the two groups [n(%)]

注：與對照組比較，χ2=5.976，△P=0.029

圖1 磁共振彌散加權(quán)成像,右基底節(jié)區(qū)箭頭指示白色區(qū)域為腦梗死范圍，共3個層面

Figure 1 MRI diffusion-weighted imaging，the right basal ganglia area arrow indicates that the white area is the range of cerebral infarction，a total of 3 levels

圖2 磁共振血管成像，箭頭指示為右側(cè)腦部大血管，無明顯狹窄 A：正位；B：側(cè)位Figure 2 MRI angiography，arrow indicates large blood vessels on the right side of the brain，without obvious stenosis. A：normal position；B：lateral position

3 討論

靜脈溶栓后24 h內(nèi)腦梗死病情反復(fù)發(fā)作加重是溶栓治療的常見并發(fā)癥，也是困擾臨床的一大難題，究其原因(除繼發(fā)腦出血)，目前得到學(xué)界公認的原因主要有：(1)血栓溶解后損傷的血管內(nèi)膜激活血小板凝集功能導(dǎo)致形成血栓；(2)血栓溶解后，部分核心斑塊隨血流前行堵塞遠端小動脈引起栓塞；(3)穿支動脈口病變嚴重狹窄，加之酸中毒，缺乏側(cè)枝循環(huán)和低灌注，誘發(fā)血管收縮再次閉塞；(4)溶栓導(dǎo)致再灌注損傷后，腦部產(chǎn)生的自由基及興奮性氨基酸對神經(jīng)元的二次損害；(5)大動脈管壁的粥樣斑塊覆蓋小動脈入口的一部分，導(dǎo)致血流受阻，頻繁形成血栓；(6)大動脈局部易形成血栓且易脫落，頻繁堵塞遠端小血管?；A(chǔ)因素如高血壓、糖尿病、瀑布炎性反應(yīng)等因素均可在以上基礎(chǔ)上疊加引起癥狀加重[5-10]，促進微循環(huán)衰竭，導(dǎo)致腦細胞出現(xiàn)繼發(fā)性死亡進一步加重病情[5，11]；從血管自身因素分析，大動脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)上形成的血栓可反復(fù)產(chǎn)生導(dǎo)致血管損傷及管腔狹窄持續(xù)進展，大動脈血栓進展至分支動脈開口會導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)衰竭和組織大范圍低灌注等[12-18]。溶栓后繼發(fā)血小板凝集功能增強是血栓形成的關(guān)鍵病理生理機制，抗血小板藥物的合理應(yīng)用是理論上最佳的治療方案之一。

因缺血性心肌病和腦梗死血管內(nèi)介入治療中應(yīng)用替羅非班已積累了一定的經(jīng)驗[6]，這給腦梗死的內(nèi)科治療增添了應(yīng)用的證據(jù)。為解決臨床困境，本試驗對替羅非班進行了小范圍的臨床應(yīng)用。替羅非班是非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa) 受體抑制劑，能夠阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，防止血小板交聯(lián)和聚集，快速阻斷血小板聚集的最后通路，在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并且具有如下獨特優(yōu)點：(1)起效快，靜脈給藥5 min可起效；(2)可逆性，藥物一旦停用，出血時間可在4 h(半衰期)內(nèi)恢復(fù)正常[7-8，19]，具有較高的安全性，因此對阻斷溶栓后繼發(fā)的卒中進展應(yīng)具有較好的臨床價值。作為一種可逆型的抗血小板聚集藥物，其作用機制與溶栓藥有協(xié)同作用，可有效減少溶栓后血管再堵的風(fēng)險，并且對新鮮形成的血栓也具有一定的溶解作用。因此，與常規(guī)口服抗血小板藥物相比，替羅非班是溶栓24 h內(nèi)腦梗死加重患者藥物治療的最好選擇之一。

國外一些研究發(fā)現(xiàn)溶栓+替羅非班在急性缺血性動脈疾病動物模型中有良好效果[7]，一些臨床試驗也表明，溶栓聯(lián)合替羅非班對防止溶栓后病情進展及縮小梗死體積有較好的臨床效果，并且對進展性腦梗死也有較好的控制作用[7-11，20]，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過篩選的超早期腦梗死患者在靜脈溶栓24 h內(nèi)應(yīng)用替羅非班能防止血栓再形成，降低動脈再閉塞，且不增加原有的出血風(fēng)險。近年來在缺血性腦血管病的神經(jīng)介入治療中，國內(nèi)國外的一些研究機構(gòu)在不少臨床試驗中都應(yīng)用了替羅非班，以預(yù)防介入器械及損傷的血管內(nèi)膜誘發(fā)血栓形成，結(jié)果相比對照組沒有明顯增加出血風(fēng)險，起到了很好的效果。介入治療相對溶栓藥物而言，對血管損傷更重，出血風(fēng)險較大，但安全性仍得到了保證，說明此類短效的可逆性抗血小板藥物在臨床應(yīng)用中的前景廣闊。本試驗也證明了梗死灶面積小的小動脈或穿支動脈梗死后溶栓+替羅非班治療的效果比較確切，但因缺乏大規(guī)模的臨床試驗，尚未得到廣泛的認可，目前藥物說明書中沒有腦梗死應(yīng)用的適應(yīng)證，所以臨床上應(yīng)用相關(guān)藥物一旦出現(xiàn)意外，無疑會面對很大的醫(yī)療風(fēng)險。

目前尚無多中心的大規(guī)模研究結(jié)果支持溶栓24 h內(nèi)應(yīng)用替羅非班，因此如何與傳統(tǒng)治療相比不增加出血風(fēng)險是試驗成功的核心，而較傳統(tǒng)治療具有更好的效果則是成功的基礎(chǔ)，本試驗在設(shè)計上均符合以上要求，結(jié)果也比較理想，但受限于條件，試驗細節(jié)上仍不夠完善。本研究提示，溶栓后應(yīng)用替羅非班是一種比較安全有效的方法，在臨床上具有一定的應(yīng)用價值。但由于試驗例數(shù)較少，需進行多中心的大規(guī)模隨機對照試驗來進一步驗證這一結(jié)果。