石偉綱 薛文俊 杜迎春

平頂山市第一人民醫(yī)院，河南 平頂山 467000

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是顱內(nèi)小血管病變引起的一系列臨床、病理和影像學(xué)改變，具有發(fā)病率高，致死、致殘率高和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[1]。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，CSVD可分為腔隙性梗死、腦微出血、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦萎縮以及腦血管周圍腔隙增大等。隨著生活節(jié)奏的加快和人口老齡化的加劇，CSVD發(fā)病率也逐年升高，給社會(huì)和患者家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。CSVD占腦梗死的25%左右，由于其臨床癥狀較輕而容易被忽視，但長期發(fā)展可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、眩暈等神經(jīng)系統(tǒng)慢性損傷，不僅會(huì)增加治療難度，同時(shí)對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]，CSVD認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment of none dementia，VCIND)在65歲以上人群中發(fā)生率為10%～15%，是老年人群出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和老年癡呆的主要原因。早期預(yù)防和治療對(duì)于老年CSVD患者尤為重要，血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)具有費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)單以及醫(yī)療設(shè)施要求低等優(yōu)點(diǎn)，在VCIND早期篩查方面具有較好應(yīng)用價(jià)值。VCIND的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞效應(yīng)因子參與其病理過程。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，對(duì)腦血管內(nèi)皮和神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。血清Hcy的表達(dá)與血管性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其水平升高可造成腦動(dòng)脈硬化、腦缺血缺氧以及腦萎縮等，最終引發(fā)一系列神經(jīng)功能疾病[5]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transformed growth factor-1，TGF-β1)是一種多功能生物因子，在人體內(nèi)廣泛存在，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及凋亡過程，刺激炎癥介質(zhì)的合成與釋放，促進(jìn)胞外基質(zhì)的構(gòu)成與降解。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TGF-β1能促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞再生，調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞功能，維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和延緩神經(jīng)損傷，從而參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程[6]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要通過其連接的酪氨酸激酶受體在神經(jīng)細(xì)胞生長、分化過程中發(fā)揮作用，維持神經(jīng)元活性、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)和損傷后修復(fù)，參與記憶功能缺陷的病理過程。因此，BDNF表達(dá)增加可能是一種保護(hù)性反應(yīng)，對(duì)于損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)起著積極的作用[7]。本研究通過檢測(cè)CSVD患者血清中Hcy、TGF-β1及BDNF表達(dá)情況，探討其水平與CSVD患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，為VCIND的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2017-06—2019-09平頂山市第一人民醫(yī)院確診的CSVD患者117例，男65例，女52例；年齡55～78(63.98±6.77)歲；體重指數(shù)(BMI)20～28(23.05±3.07)kg/m2。所有患者接受蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)，根據(jù)MoCA分認(rèn)知功能障礙患者41例(MoCA<26分，VCIND組)和無認(rèn)知功能障礙患者76例(MoCA≥26分，CSVD組)。所有入選患者由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)信息，包括性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)病史(高血壓、糖尿病)、吸煙史等，接受血常規(guī)指標(biāo)檢查，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)等。所有患者接受經(jīng)顱多普勒超聲、頸動(dòng)脈超聲或顱腦MRI檢查評(píng)估病情及顱內(nèi)血管病變情況。2組受試者在一般資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在以下一個(gè)或多個(gè)癥狀：(1)近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)新的腔隙性腦梗死(腔隙性卒中綜合征，病灶小于20 mm，無皮質(zhì)下癥狀)；(2)血管源性腦白質(zhì)病變(FASEKAS評(píng)分≥2分)；(3)腔隙病灶≥2個(gè)，直徑在3～15 mm；(4)存在腦微出血病灶。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《中國腦小血管病診治共識(shí)》診斷為CSVD；(2)腦小血管病引起的認(rèn)知障礙，起病急，斑片狀認(rèn)知損害；(3)患者家屬知情，簽署知情同意書；(4)研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大血管病變、蛛網(wǎng)膜下腔出血等顱內(nèi)出血性疾?。?2)腦皮質(zhì)或分水嶺部位梗死、肺血管性腦白質(zhì)病變；(3)腔隙性梗死，且患側(cè)責(zé)任血管狹窄程度>50%；(4)帕金森、神經(jīng)退行性病變、阿爾茨海默??；(5)抑郁癥以及其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(6)心源性栓塞、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾?。?7)感染性疾病、嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2觀察指標(biāo)及檢測(cè)采取研究對(duì)象晨起空腹時(shí)靜脈血4 mL，常溫靜置15 min，用低溫離心機(jī)離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，提取血清，-80 ℃保存。采用循環(huán)酶法檢測(cè)血Hcy濃度，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀(7180型，日本日立公司)；采用雙抗酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血TGF-β1及BDNF濃度，檢測(cè)試劑盒購于深圳晶美生物公司，嚴(yán)格依據(jù)說明書規(guī)定操作。

1.3MoCA評(píng)估采用MoCA量表評(píng)估研究對(duì)象認(rèn)知狀況，包括注意、定向、記憶、延遲回憶、視空間和執(zhí)行力、語言、命名和抽象等項(xiàng)目，根據(jù)受教育程度偏倚進(jìn)行校正，總分30分，≥26分為認(rèn)知正常。

2 結(jié)果

2.12組血清Hcy、TGF-β1及BDNF水平比較VCIND組患者血清Hcy水平較CSVD組明顯升高，而血清TGF-β1及BDNF水平較CSVD組均明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清Hcy、TGF-β1及BDNF水平比較Table 2 Comparison of serum Hcy，TGF-β1 and BDNF between the two

2.2血清Hcy、TGF-β1及BDNF表達(dá)與VCIND的相關(guān)性分析以是否存在VCIND為因變量，以血清Hcy、TGF-β1、BDNF表達(dá)情況為自變量，納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清Hcy、TGF-β1、BDNF表達(dá)與VCIND相關(guān)(B=0.334，OR=1.396，P=0.000；B=-0.066，OR=0.937，P=0.005；B=-0.751，OR=0.472，P=0.004)，其中Hcy為VCIND的危險(xiǎn)因素，而TGF-β1、BDNF為VCIND的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

2.3血清Hcy、TGF-β1、BDNF表達(dá)與MoCA評(píng)分的相關(guān)性血清Hcy水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而血清TGF-β1、BDNF表達(dá)與MoCA評(píng)分則呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見表4。

表3 VCIND的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of VCIND

表4 VCIND患者血清Hcy、TGF-β1、BDNF表達(dá)與 MoCA評(píng)分的相關(guān)性Table 4 Correlation between expression of Hcy，TGF-β1， BDNF and MoCA score in patients with VCIND

3 討論

CSVD是一種常見腦血管疾病，主要涉及顱內(nèi)微小動(dòng)脈、微小靜脈和毛細(xì)血管，影像學(xué)表現(xiàn)為血管源的腔隙梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血以及腦萎縮等[8]。CSVD早期缺乏特異性臨床癥狀，一旦發(fā)病容易出現(xiàn)腦局部小梗死或慢性低灌注，損傷大腦執(zhí)行功能相關(guān)神經(jīng)纖維，引發(fā)認(rèn)知功能下降、步態(tài)異常、語言障礙和生活能力下降等[9]。CSVD的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，多種病理生理機(jī)制參與其發(fā)生過程，包括腦血管結(jié)構(gòu)改變、血流動(dòng)力學(xué)異常、血腦屏障受損以及神經(jīng)炎癥損傷等。隨著頭顱MRI技術(shù)的發(fā)展，越來越多的CSVD患者被確診，引起全球醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注[10]。VCIND是血管性認(rèn)知障礙的重要亞型，也是正常認(rèn)知到血管性癡呆發(fā)展的過度階段，占血管性癡呆發(fā)生率的36%～67%，嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量[11]。早期識(shí)別和干預(yù)治療能夠阻止和逆轉(zhuǎn)病情，提高VCIND患者生活質(zhì)量。MoCA評(píng)分是臨床上評(píng)價(jià)VCIND的主要手段，但該評(píng)分并不能準(zhǔn)確反映失語癥或情感障礙患者的認(rèn)知功能，尋找客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)于疾病的早期發(fā)現(xiàn)尤為重要[12]。

VCIND的病理機(jī)制復(fù)雜，彌漫性血管損傷所引起的神經(jīng)功能損害可能是認(rèn)知障礙的始動(dòng)環(huán)節(jié)，但同時(shí)與患者生活習(xí)慣、基礎(chǔ)病和受教育程度等因素也密切相關(guān)[13]。Hcy是血管性疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其能夠通過損傷動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管炎癥的發(fā)生和造成動(dòng)脈血栓的形成，繼發(fā)腦微循環(huán)障礙和腦萎縮等[14]。BARONI等[15]研究表明，Hcy水平升高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞呼吸作用受到抑制，產(chǎn)生大量氧自由基，造成神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激損傷，繼而引發(fā)認(rèn)知功能障礙；另外，Hcy具有神經(jīng)血管毒性，能促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能，最終造成認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，血清Hcy水平在VCIND組和CSVD組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多因素分析顯示血清Hcy高表達(dá)為VCIND的危險(xiǎn)因素，另外血清Hcy水平與VCIND患者M(jìn)oCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示血清中Hcy表達(dá)水平升高與CSVD患者認(rèn)知功能密切相關(guān)。

TGF-β1是一種多肽二聚體，在人體內(nèi)廣泛存在，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化等生物學(xué)功能，參與炎癥反應(yīng)與組織修復(fù)的過程。TGF-β1在中樞神經(jīng)中含量豐富，能夠促進(jìn)糖原合酶激酶的生成，預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的過磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。TGF-β1能夠通過多種途徑改善認(rèn)知功能狀況，包括調(diào)節(jié)突觸蛋白的表達(dá)、降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)和活化小膠質(zhì)細(xì)胞等，未來TGF-β1有可能成為認(rèn)知功能障礙治療的靶點(diǎn)。本研究顯示，VCIND組患者血清TGF-β1水平顯著低于CSVD組，TGF-β1是VCIND的保護(hù)因素；相關(guān)性分析顯示，血清TGF-β1表達(dá)水平與MoCA評(píng)分則呈顯著正相關(guān)關(guān)系。提示TGF-β1表達(dá)水平與CSVD患者認(rèn)知功能密切相關(guān)，檢測(cè)血清TGF-β1水平對(duì)判斷認(rèn)知功能障礙病情具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與神經(jīng)元生長、分化過程，能促進(jìn)神經(jīng)元損傷后的再生，維持神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能。BDNF具有保護(hù)神經(jīng)元和促進(jìn)神經(jīng)損傷后修復(fù)的作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞生長和發(fā)育，提高細(xì)胞抗氧化酶活性，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抵抗自由基的能力，降低缺血缺氧狀況下神經(jīng)損傷程度[17]。血中BDNF水平升高，神經(jīng)修復(fù)機(jī)制被激活，受損腦組織得到修復(fù)，使大腦學(xué)習(xí)和記憶能力得到有效保護(hù)。本研究發(fā)現(xiàn)，VCIND組患者血清BDNF水平顯著低于CSVD組，說明BDNF可能參與VCIND的發(fā)生和發(fā)展。相關(guān)性分析顯示，血清BDNF表達(dá)與VCIND患者M(jìn)oCA評(píng)分則呈正相關(guān)關(guān)系，提示血清BDNF表達(dá)水平與CSVD患者認(rèn)知功能密切相關(guān)，血清BDNF水平升高有助于降低CSVD患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，為CSVD的治療和提高患者學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能提供新的方面。

血清Hcy、TGF-β1及BDNF的表達(dá)情況與CSVD患者認(rèn)知功能障礙存在密切關(guān)系，檢測(cè)血清Hcy、TGF-β1及BDNF水平有助于VCIND的診斷和評(píng)估病情。但本研究為橫斷面研究，缺乏對(duì)受試患者的長期跟蹤隨訪，今后應(yīng)進(jìn)一步開展研究，探討血清Hcy、TGF-β1以及BDNF的動(dòng)態(tài)檢測(cè)在VCIND臨床診斷和預(yù)后判斷方面的應(yīng)用價(jià)值。