姚佳琪，陸 鵬，姜 磊，劉 瑩，王 紅

新疆醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院影像中心，新疆 烏魯木齊 830028

帕金森病（PD）是一種常見于中老年人的緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，其典型特征是靜息性震顫，初始運動緩慢，僵硬和全身姿勢不穩(wěn)［1］。過去MRI可以評估中樞系統(tǒng)的早期發(fā)育、衰老及病理階段，并監(jiān)測評估治療期間和治療后的變化，成為神經(jīng)科學(xué)研究的一個重要方法及臨床運用［2］。擴(kuò)散峰度成像（DKI）是一種是一種對腦組織無創(chuàng)性的檢查方法，國外有研究通過腦內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)對比了彌散張量成像（DTI）與DKI兩種技術(shù)，認(rèn)為在研究神經(jīng)退行性疾病時灰質(zhì)核團(tuán)微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜改變DKI比DTI更為敏感，DKI的重要性來自于對各向異性和各向同性擴(kuò)散的檢測能力，DKI或許能夠成為許多神經(jīng)退行性疾病早期敏感的生物標(biāo)志物，該技術(shù)為早期診斷提供了一定幫助［3］。也有研究認(rèn)為與正常對照組對比，PD患者基底節(jié)各主要深部核團(tuán)（殼核、蒼白球、尾狀核）以及黑質(zhì)中MK值明顯增高。因此，DKI在檢測神經(jīng)元組織病理變化的敏感性上可能優(yōu)于傳統(tǒng)的DTI。然而，DKI參數(shù)的變化由于其特異性差而難以解釋，且模型比DTI更復(fù)雜，故獲取時間比DTI長［4］。

有學(xué)者將DTI應(yīng)用于PD患者并對以往相關(guān)研究進(jìn)行了meta分析，得出目前尚不能認(rèn)為DTI是PD診斷的有效工具的結(jié)論［5］。而DKI的出現(xiàn)，彌補(bǔ)了DTI的部分不足，MK值相比各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值對于各向同性組織病理改變的檢測更有價值，這是因為MK值不依賴于組織結(jié)構(gòu)的空間方向。DKI技術(shù)對PD的診斷要比DTI更加敏感。國外學(xué)者對PD患者腦組織內(nèi)某些感興趣區(qū)進(jìn)行了多模態(tài)的探究，包括功能性MRI、磁敏感加權(quán)成像及磁共振波譜單體素及多體素、DTI的發(fā)展等［6］，并無專門探討黑質(zhì)紋狀體纖維微觀結(jié)構(gòu)的異常是否與PD患者生理改變有關(guān)的研究；軸向峰度（AK）和徑向峰度（RK）的結(jié)果可能為PD患者DKI改變的機(jī)制提供更多的信息，但現(xiàn)有研究未對DKI參數(shù)AK和RK數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。本研究旨在探討黑質(zhì)紋狀體區(qū)纖維微觀結(jié)構(gòu)在DKI中的變化并分析其4個參數(shù)值，篩選出DKI參數(shù)中能夠?qū)υ缙谏窠?jīng)退行性疾病有效的生物學(xué)指標(biāo)，為臨床及影像正確認(rèn)識帕金森病而提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年12月～2019年6月確診的35名PD患者作為觀察組，其中男18例，女17例，年齡68.17±8.21歲，病程6.8±4.2年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合英國帕金森病協(xié)會腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生臨床診斷為原發(fā)性帕金森??；臨床癥狀典型，疾病呈進(jìn)行性發(fā)展；在本次檢查前均未接受帕金森病手術(shù)治療；能夠配合并耐受頭顱常規(guī)MR及DKI掃描；能夠配合量表評估及檢查：知情同意檢查目的及過程。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯意識障礙或精神疾病不能配合檢查的病人；有多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等帕金森疊加綜合癥患者；有幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等MRI檢查禁忌癥的患者等。

同時選取20名性別、年齡匹配的健康志愿者作為對照組，其中男9例，女11例，年齡71.45±7.37歲。每個PD患者根據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)的Hoehn-Yahr量表進(jìn)行評估，并使用帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）予以分級。Hoehn-Yahr量表分為0～5級，分級越高，病情越嚴(yán)重，其中0～2級為早期患者，2.5～5級為進(jìn)展期患者。UPDRS量表共分為4個部分，早期＜30分，進(jìn)展期≥30分。將35名PD患者按評分表分為早期組和進(jìn)展期組，其中早期組13人（男8例，女5例），進(jìn)展期組22人（男10例，女12例）。參與本研究的所有患者均以被告知檢查目的并簽署檢查知情同意書并通過醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 檢查方法

掃描應(yīng)用Philips Achieva TX 3.0 T磁共振掃描儀，采用32通道高分辨率頭顱線圈。被檢查者取仰臥位，以雙側(cè)下頜角為中心位置放置成像線圈，將激光定位十字線中心至于線圈中心處，雙側(cè)均過患者乳突位置，完成掃描區(qū)域定位。行頭部常規(guī)MRI平掃、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及DKI掃描。

常規(guī)MRI平掃：T1WI：TR 1960 ms，TE 20 ms，TI 750 ms；T2WI：TR 4200 ms，TE 100 ms；DWI選取b值0、1000 s/mm2，層厚6.5 mm，間隔1.5 mm。DKI掃描：選取3個b值（0、1000、2000 s/mm2），32個擴(kuò)散方向掃描，層厚2.43 mm，間隔5 mm，TR 3000 ms，TE 90 ms，矩陣128×128，視野（FOV）200 mm×231 mm×119 mm，總掃描時間538s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

得到的所有原始數(shù)據(jù)傳入后處理工作臺，將DKI序列的DICOM圖像導(dǎo)IMAgenGINE磁共振彌散灌注處理軟件對其進(jìn)行后處理，處理后生成平均彌散分度（MK）圖、部分FA圖及AK、RK值圖。

1.4 感興趣區(qū)（ROI）分析

所有彌散參量圖由兩名對被檢者病史不知情的神經(jīng)放射學(xué)專家評估，均在b=0時的圖像作為參照，完成ROI的手動勾畫。ROI要小于測量核團(tuán)，并避開腦脊液、血管等偽影干擾測量值，同等大小ROI測量雙側(cè)部位參數(shù)值。雙側(cè)黑質(zhì)體素均為188，雙側(cè)黑質(zhì)面積均為50 mm2，在同層面同一個ROI區(qū)域內(nèi)分別測量3次，取其平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0對所有數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗；觀察組和對照組的所選感興趣區(qū)MK、FA、AK、RK的均值采用兩獨立樣本t檢驗進(jìn)行組間比較，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布且方差齊性則采用秩和檢驗；早期PD組和進(jìn)展期PD組雙側(cè)黑質(zhì)MK及FA值與病程、臨床量表的相關(guān)性分析根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型選擇Spearman或Pearson分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙側(cè)黑質(zhì)參數(shù)的比較

觀察組雙側(cè)黑質(zhì)MK較對照組增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）；FA值較對照組減小，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），AK、RK值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 雙側(cè)黑質(zhì)、MK、FA值與病程及臨床量表的相關(guān)性

雙側(cè)黑質(zhì)的MK、FA參數(shù)值與臨床病程進(jìn)展之間均無相關(guān)性（P＞0.05，表2）。

2.3 后處理圖像

雙側(cè)黑質(zhì)感興趣區(qū)（圖1A）、雙側(cè)黑質(zhì)MK圖（圖1B）、雙側(cè)黑質(zhì)FA圖（圖1C）、雙側(cè)黑質(zhì)RK圖（圖1D）、雙側(cè)黑質(zhì)AK圖（圖1E）。

表1 兩組患者雙側(cè)黑質(zhì)各參數(shù)的比較（Mean±SD）Tab.1 Comparison of parameters of bilateral substantia nigra in patients with two groups

表2 雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)MK、FA值與病程及臨床量表的相關(guān)性Tab.2 Correlation analysis results of bilateral substantia nigra MK values with disease course and clinical scale

3 討論

DKI的原理是在組織結(jié)構(gòu)中檢測非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散，是一種對腦組織無創(chuàng)性的檢查方法，在DTI成像的基礎(chǔ)上增加了一個四階張量修正項來補(bǔ)充，不僅提供了擴(kuò)散張量度量（AD、RD、MD和FA），還提供了峰度度量，包括AK、RK和MK［7］。MK值是最常用的參數(shù)之一，廣泛應(yīng)用于臨床及研究中，可以繪述腦內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的變換，它的大小隨著感興趣區(qū)內(nèi)腦組織結(jié)構(gòu)的變化而變化。DKI還擴(kuò)展了傳統(tǒng)的DTI測量方法，不僅在白質(zhì)（各向異性組織），而且在灰質(zhì)（各向同性組織）中也可以檢測微結(jié)構(gòu)的變化，因為它與結(jié)構(gòu)的空間方向無關(guān)，擴(kuò)散峰度越高，水分子擴(kuò)散偏離高斯分布越大，說明擴(kuò)散環(huán)境更加受限［8-9］。

PD的典型病理變化是路易體形成和多巴胺能神經(jīng)病變，后者通常發(fā)生在疾病的晚期，此時神經(jīng)變性率可高達(dá)70%，這種變化是由特征性路易小體和神經(jīng)鞘內(nèi)含物的積累和擴(kuò)散所引起的，其中神經(jīng)鞘內(nèi)含物是由復(fù)雜纖維組成［10］。有研究也報道了PD患者SN中結(jié)合蛋白、鐵蛋白的顯著增加以及Fe2+/Fe3+比率向Fe3+的轉(zhuǎn)變［11-12］。Prakash等［13］認(rèn)為Fe3+在帕金森病患者的SN中誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化作用，隨著這些研究的出現(xiàn)，研究人員開始質(zhì)疑過量鐵與帕金森病DA能神經(jīng)變性的可能有緊密聯(lián)系，然而，鐵沉積是否代表帕金森病的主要事件仍有爭議。

SN是調(diào)節(jié)運動的重要中樞，PD病理多由SN紋狀體系統(tǒng)DA缺失所引起的，因此將其作為ROI。有研究評估了SN中的參數(shù)值，并比較了MK/FA在該區(qū)域的敏感性，發(fā)現(xiàn)MK顯著增加，F(xiàn)A顯著減少［14］，其結(jié)論與現(xiàn)有研究一致。本研究中，病例組雙側(cè)SN中MK值也較對照組明顯增加，MK值大小取決于ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK值也越大，每個體素內(nèi)的正常擴(kuò)散跟水?dāng)U散的因素密切相關(guān)，它不是一個各向異性的環(huán)境，不像FA值只考慮各向異性環(huán)境中擴(kuò)散的程度，這可能是由不同的因素引起的，例如病理性的蛋白質(zhì)積累或鐵沉積，而峰度的降低可能是神經(jīng)元丟失的跡象。FA值代表腦組織內(nèi)纖維素的狀態(tài)，有文獻(xiàn)已經(jīng)提出，PD患者會發(fā)生DA神經(jīng)元的丟失、髓鞘的完整性受損，因此SN、蒼白球及丘腦的FA值與正常老年人相比較，顯示FA值均減低［15］。本研究中所選ROI的FA值也有所減低，表明纖維素受損可能。AK值是指沿著擴(kuò)散軸向的峰度值，因為水分子擴(kuò)散不受限，所以AK值比較小。RK值主要指擴(kuò)散正交方向上的峰度平均值，與非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限呈正相關(guān)，值減小則水分子擴(kuò)散受限越弱，因在腦白質(zhì)中，細(xì)胞膜和髓鞘的限制，水分子擴(kuò)散受限，偏離了高斯分布，則RK值顯著增加［16］，但是本次研究中與對照組相比AK及RK值未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，可能是樣本量過少的緣故。研究進(jìn)一步提供證據(jù)表明，在帕金森病的晚期或嚴(yán)重階段，高水平的鐵可能表明并有助于誘發(fā)帕金森病病理的加重，而低水平的鐵可能是疾病早期的信號，患側(cè)SN中的鐵含量顯著增加，并且鐵的增加與DA能細(xì)胞死亡的程度顯著相關(guān)，表明SN紋狀體系統(tǒng)的損傷可以單獨誘導(dǎo)SN神經(jīng)元中的鐵積聚［17］。Kosta等［18］認(rèn)為增加的鐵可能有助于SN退化的進(jìn)展，與對照組相比，PD組黑質(zhì)、紅核、尾狀核頭及殼核磁化率值均減低，說明PD患者存在鐵沉積過多的現(xiàn)象，但各核團(tuán)磁化率值與對應(yīng)的PD患者臨床嚴(yán)重程度均無明顯相關(guān)性，說明鐵沉積的異常并不能完全反映PD患者各核團(tuán)微觀結(jié)構(gòu)的進(jìn)展改變，鐵的異常沉積只是其中的一個方向，與神經(jīng)元丟失、神經(jīng)細(xì)胞的活化及纖維素的破壞有關(guān)。

本研究將PD病人按Hoehn-Yahr量表評估，分級越高，病程越重，0～2級為PD早期，2.5～5級為晚期。有研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，早期PD病人、晚期PD病人雙側(cè)SN中MK值可見顯著下降，而且相對于早期PD病人，進(jìn)展期PD病人左側(cè)SN中MK值亦見顯著下降，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)SN中MK值與UPDRS評分亦呈顯著正相關(guān)［19］，有學(xué)者通過對早期PD患者和對照組腦內(nèi)核團(tuán)的研究，發(fā)現(xiàn)SN及核團(tuán)中MK值與帕金森評分表呈顯著正相關(guān)［20］。但也存在相反觀點，如Focke等［21］認(rèn)為SN中彌散各向異性值改變并不顯著。有研究納入了在MDS-UPDRS第3部分和Hoehn及Yahr評分中無顯著差異的帕金森病患者［22］，考慮運動癥狀的存在可能干擾了評估非運動異常的能力，本研究所選ROI的4個參數(shù)值也均與臨床病程無顯著相關(guān)性，此差異在本研究DKI參數(shù)中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與現(xiàn)有研究結(jié)果相似，可能的因素是PD患者在臨床中有偏身側(cè)差異，與誤差、樣本量及數(shù)據(jù)統(tǒng)計等因素有關(guān)，也可能與評估分級存在一定的主觀性有關(guān)，可能與評分時病人未能清晰表達(dá)理解問卷中部分問題，造成評估時的誤差，還需對PD分組進(jìn)行更細(xì)致的分析。DKI峰度值對灰質(zhì)及白質(zhì)中的微觀結(jié)構(gòu)較為敏感，與以往研究不同之處在于本次研究的MK及FA值能提示PD患者黑質(zhì)紋狀體區(qū)細(xì)小結(jié)構(gòu)的改變，如鐵的過度沉積或細(xì)胞變性，能夠及時發(fā)現(xiàn)PD患者病理生理的改變，能夠為臨床提供生物學(xué)指標(biāo)。

本研究的局限性在于，帕金森病SN神經(jīng)元丟失部位主要位于SN致密部，已有部分研究將SN細(xì)化為致密帶和網(wǎng)狀帶，解剖分為嘴部、中間部和尾部進(jìn)行分析，其主要原因可能是PD患者SN中鐵的異常沉積不均勻所導(dǎo)致。但SN本身在腦內(nèi)是一個較小的核團(tuán)，在DKI的后處理圖中只能認(rèn)出其外觀，無法區(qū)分其致密部與網(wǎng)狀部結(jié)構(gòu)，應(yīng)聯(lián)合其他磁共振成像技術(shù)去評估鐵水平作為監(jiān)測帕金森病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物［16,23］。隨著DKI技術(shù)的發(fā)展，越來越多的應(yīng)用于臨床各向研究中，選取最佳參數(shù)及感興趣區(qū)，希望今后可以結(jié)合其他MR技術(shù)細(xì)致的區(qū)分SN致密部與網(wǎng)狀部［24］，進(jìn)一步探索SN的病理生理改變，為臨床提供更有價值的幫助，并同時根據(jù)臨床表現(xiàn)、病程的進(jìn)展對病人的進(jìn)行詳細(xì)分配，綜合分析，為臨床的診斷、治療提供有利的幫助。