劉穎，唐炯

(四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，成都 610031)

2019年12月以來，我國湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多例由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)，隨著疫情的蔓延，我國其他省市及歐洲、北美、中東等地區(qū)也相繼發(fā)現(xiàn)COVID-19病例。SARS-CoV-2能夠在人與人之間通過飛沫等途徑快速傳播，該病作為急性呼吸道傳染病被納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并按照甲類傳染病管理[1]。疫情爆發(fā)后，國家衛(wèi)健委于2020年1月16日發(fā)布第一版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》，并通過組織專家對前期醫(yī)療救治工作進(jìn)行分析、總結(jié)以及結(jié)合疫情形勢和疾病研究進(jìn)展不斷對診療方案進(jìn)行了修訂。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》已更新至第七版(后簡稱診療方案)。目前COVID-19的治療尚無特效藥，診療方案推薦了干擾素霧及洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹五種抗病毒藥物[1]。由于COVID-19是一種新發(fā)傳染病，其藥物治療并無太多治療經(jīng)驗，而藥物治療的有效性與安全性始終是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的焦點。本文通過檢索以上幾種抗病毒藥物在治療各種疾病時出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reactions，ADR)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行回顧性綜述分析，旨在為臨床治療COVID-19提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

依據(jù)診療方案除霧化用的干擾素以外的4種抗病毒藥的藥品名稱如利巴韋林為主題詞，“不良反應(yīng)”、“不良事件”、“副作用”、“副反應(yīng)”、“安全性”、“毒性”為副主題詞檢索建庫至2020年3月4日內(nèi)中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、Pubmend、Embase中的相關(guān)文獻(xiàn)。下載原文并細(xì)讀，按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)容進(jìn)行記錄。

1.2 資料入選標(biāo)準(zhǔn)

詳盡記錄單個或數(shù)個病例使用洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹后發(fā)生ADR的病例報道或醫(yī)療機(jī)構(gòu)(包括ADR監(jiān)測中心)一段時間內(nèi)使用以上四種抗病毒藥后的患者發(fā)生ADR的分析報告以及以上藥物的臨床安全性研究的文獻(xiàn)，語種限定為中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除沒有摘要文獻(xiàn)、綜述、藥動學(xué)研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、動物或細(xì)胞實驗、合并使用其它除上述四種外的抗病毒藥物、長療程(診療方案推薦＜10d)使用上述四種抗病毒藥物的文獻(xiàn)，并篩除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)(僅保留發(fā)表日期排在前面的文獻(xiàn))。

1.3 資料收集及納入

按“1.1”項檢索方法得到有關(guān)文獻(xiàn)1732篇，符合“1.2”項入選標(biāo)準(zhǔn)并考慮排除標(biāo)準(zhǔn)后的文獻(xiàn)有216篇，其中，報道氯喹的文獻(xiàn)52篇、利巴韋林143篇、阿比多爾8篇，洛匹那韋/利托那韋13篇。

1.4 統(tǒng)計分析方法

根據(jù)文獻(xiàn)提供的資料，分類整理利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋發(fā)生ADR的例數(shù)，應(yīng)用Excel對數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總篩選，對ADR情況進(jìn)行歸類并分析其發(fā)生情況。

1.5 評價過程

由一人按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)。描述納入文獻(xiàn)的主要結(jié)果。一人對納入文獻(xiàn)的研究內(nèi)容進(jìn)行核對及文字描述。

2 結(jié)果

共計報道利巴韋林、磷酸氯喹、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾的ADR為1452例，其中利巴韋林為1193例、磷酸氯喹為67例、洛匹那韋/利托那韋為157例、阿比多爾為35例。

2.1 利巴韋林致ADR發(fā)生情況

報告使用利巴韋林出現(xiàn)ADR,1193例，利巴韋林所致ADR類型/累及部位以皮膚及附件損害、胃腸道不適、過敏反應(yīng)較多見，例數(shù)分別為563例(占33.65%)、295例(占17.63%)、213例占(12.73%)。各ADR累及器官或系統(tǒng)、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表1。

表1 利巴韋林所致ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)

2.2 磷酸氯喹致ADR發(fā)生情況

報告使用磷酸氯喹后出現(xiàn)ADR67例，磷酸氯喹所致ADR類型/累及部位以視覺異常、心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)/精神障礙較多見，例數(shù)分別為24例(占35.82%)、18例(占26.87%)、10例占(14.93%)。各ADR累及器官或系統(tǒng)、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表2。

2.3 阿比多爾致ADR發(fā)生情況

阿比多爾是20世紀(jì)90年代由前蘇聯(lián)藥化學(xué)研究中心研制開發(fā)的非核苷類抗病毒藥，并于1993年在俄羅斯率先上市[2]?，F(xiàn)目前主要批準(zhǔn)上市的地區(qū)為俄羅斯聯(lián)邦國家和中國，關(guān)于阿比多爾不良反應(yīng)的個案或典型病例報告極少，因此關(guān)于阿比多爾的ADR數(shù)據(jù)多是基于其臨床研究。納入臨床試驗研究或觀察報告的文獻(xiàn)共8篇，報告使用藥物總?cè)藬?shù)506例，出現(xiàn)ADR的35例，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。各ADR累及器官或系統(tǒng)、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表3。

2.4 洛匹那韋/利托那韋致ADR發(fā)生情況

洛匹那韋/利托那韋是國內(nèi)批準(zhǔn)用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病毒逆轉(zhuǎn)錄抑制劑，目前作為診療方案推薦的試用藥物。由于艾滋病的治療多為幾種不同作用機(jī)制的抗病毒藥聯(lián)合使用的雞尾酒療法以及艾滋病患者常常合并感染結(jié)核桿菌從而需要抗結(jié)核治療，故報道的單用洛匹那韋/利托那韋的ADR個案或典型病例報告極少，因此關(guān)于洛匹那韋/利托那韋的ADR數(shù)據(jù)多是基于其抗HIV單藥治療的臨床研究。納入臨床試驗研究或觀察報告的文獻(xiàn)共13篇，報告使用洛匹那韋/利托那韋總?cè)藬?shù)899人，出現(xiàn)ADR的151例，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和血脂異常。各ADR 累及器官或系統(tǒng)、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表4。

表2 磷酸氯喹所致ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)

表3 阿比多爾所致ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)

3 結(jié)論與討論

利巴韋林問世于20世紀(jì)70年代，是一種嘌呤核苷類似物，能通過抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而抑制病毒的DNA和RNA合成[3]，因而具有廣譜的抗病毒活性，臨床上多用于病毒性上呼吸道感染以及病毒性肝炎的治療[4]。檢索到的關(guān)于利巴韋林所致ADR的文獻(xiàn)中，發(fā)現(xiàn)發(fā)生ADR的病例年齡跨度大(0～90歲)，而其中嬰幼兒及學(xué)齡前兒童(0～6歲)所占比例超過三分之一。分析其原因可能為因病毒所致的上呼吸道感染多為自限性疾病，但嬰幼兒免疫功能尚未健全而異于成人，不能通過自身免疫功能清除病毒，使這部分人群使用利巴韋林的比例大大增加，加之由于嬰幼兒處置藥物的器官、組織功能尚不完善，更易使ADR的發(fā)生率增加。利巴韋林在成人中的應(yīng)用，主要是與干擾素聯(lián)用治療丙型肝炎，但其推薦治療療程一般為48周的長療程[5]，而COVID-19診療方案推薦的抗病毒藥物治療療程為＜10d，故在篩選文獻(xiàn)的過程中，排除了長療程治療丙型肝炎的文獻(xiàn)。但這可能導(dǎo)致在利巴韋林長療程的治療過程中，用藥的前10d發(fā)生ADR的情況被排除，故使ADR例數(shù)偏小。在本研究報告利巴韋林ADR文獻(xiàn)中，以皮膚/附件損害(如皮疹、瘙癢等)、胃腸道不適(如惡心、嘔吐等)、全身反應(yīng)(乏力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等)相對較多。利巴韋林導(dǎo)致的全身反應(yīng)如發(fā)熱、乏力以及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等不良事件不僅可能增加危重患者的嚴(yán)重程度，而且可能會影響對患者療效的評估，故在使用利巴韋林治療COVID-19患者時應(yīng)密切監(jiān)護(hù)用藥的有效性與安全性。

表4 洛匹那韋/利托那韋所致ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)

磷酸氯喹是氯喹的磷酸鹽，是一種通過對古老的抗瘧藥奎寧的結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造而來的經(jīng)典藥物，用于抗瘧治療至今已有70年歷史[6]。而近年來發(fā)現(xiàn)氯喹的藥理作用十分廣泛，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用成為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的重要藥物[7]。報道的硫酸氯喹引起的ADR中以視覺損害和心臟毒性比例較多，其中的心臟毒性會影響心臟的傳導(dǎo)功能，從而導(dǎo)致患者猝死的嚴(yán)重不良事件，需引起醫(yī)務(wù)人員重視，避免與其它同樣可能引起心律失常、Q-T間期延長的藥物如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥合用。此外，在查閱氯喹引起ADR的文獻(xiàn)中，有部分文獻(xiàn)報道相關(guān)病例出現(xiàn)氯喹致ADR的原因為氯喹的過量/超量服用，加之氯喹在人體中個體差異較大，在人體內(nèi)的消除半衰期長(2.5～10d)，故應(yīng)嚴(yán)格控制硫酸氯喹的給藥劑量，建議對氯喹進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果個體化的調(diào)整劑量。

阿比多爾為非核苷類抗病毒藥物，通過激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制，主要用于病毒性呼吸道感染如甲流、乙流防治[2]。近年來發(fā)現(xiàn)阿比多爾有廣泛的抗病毒作用如抗SARS病毒、漢坦病毒、丙型肝炎病毒等。因阿比多爾為前蘇聯(lián)研發(fā)的抗流感病毒藥，僅在我國和俄羅斯聯(lián)邦地區(qū)上市，未在全球范圍內(nèi)普遍使用，關(guān)于其ADR的個案報道以及英文發(fā)表的文獻(xiàn)較少。阿比多爾相關(guān)的的臨床研究和安全性研究，其ADR發(fā)生率為6%左右，以消化道癥狀為主，大多數(shù)ADR輕微[8]。本研究納入的文獻(xiàn)表明阿比多爾的ADR類型以消化道不適為主，ADR發(fā)生率同文獻(xiàn)報道基本吻合，但目前關(guān)于阿比多爾引起ADR的文獻(xiàn)及病例數(shù)較少，這一結(jié)論還有待進(jìn)一步的大樣本的回顧性研究來佐證。

洛匹那韋/利托那韋為一種復(fù)方制劑，其中洛匹那韋為主藥，通過和病毒蛋白酶結(jié)合使得產(chǎn)生的病毒顆粒不成熟且無傳染性；而利托那韋可抑制肝臟對洛匹那韋的代謝，從而提高血液洛匹那韋濃度，發(fā)揮協(xié)同作用[9]，臨床上多用于抗HIV的二線治療。洛匹那韋/利托那韋主要引起消化道癥狀及血脂異常，但這些報道的臨床研究中患者使用洛匹那韋/利托那韋的時間普遍很長，甚至有長達(dá)96周的研究，故本研究報道的不良反應(yīng)均為洛匹那韋/利托那韋在較長療程治療中或治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，而診療方案推薦的洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療療程＜10d，因此洛匹那韋/利托那韋的短期不良反應(yīng)特征需進(jìn)一步研究與證實。此外，洛匹那韋/利托那韋為肝藥酶CYP3A4的底物和抑制劑，與多種藥物均有藥物相互作用，如能夠增加苯二氮卓類藥物咪達(dá)唑侖的藥時曲線下面積(AUC)，增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜及呼吸抑制作用，使他汀類藥物濃度增加，可能誘發(fā)或加重橫紋肌溶解[10]。故尤其是對于肝功能不全或合并多種基礎(chǔ)疾病需聯(lián)合用藥的老年患者來說用藥需謹(jǐn)慎，建議有條件的情況下可對匹那韋/利托那韋進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，有文獻(xiàn)[9]報道若洛匹那韋峰濃度高于8.2mg/mL，有很大可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

綜上，本研究針對診療方案推薦的COVID-19抗病毒治療的四種藥物引起的ADR進(jìn)行了歸納與分析，展示了利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋在臨床實踐中ADR的發(fā)生特點，為正在進(jìn)行的臨床研究及臨床合理用藥提供一定參考。加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員在藥物治療過程中識別與區(qū)分疾病的進(jìn)展與藥物不良反應(yīng)，注意潛在的聯(lián)合用藥風(fēng)險尤其是洛匹那韋/利托那韋為肝藥酶抑制劑與很多藥物合用都可能發(fā)生相關(guān)作用，以及建議有條件的情況下能夠?qū)α姿崧揉蚵迤ツ琼f/利托那韋的使用進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，保障用藥的有效性與安全性。