朱英翠，王廣新，張明貞，薛岳，蘇國海

ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）是威脅人類健康的快速殺手?！吨袊难懿蟾?017》顯示心血管病致死率已高于腫瘤，成為首位死亡病因占比超過居民疾病死亡構(gòu)成比40%[1]，STEMI是指冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂形成急性血栓，血栓脫落導致狹窄相關(guān)動脈的完全閉塞，致使由該冠狀動脈支配的心肌細胞缺血、壞死。往往表現(xiàn)為緊急出現(xiàn)的全身供血迅速下降，嚴重者表現(xiàn)為心源性猝死。時間就是心肌，給予急性心肌梗死患者緊急治療，是重中之重。盡早開通梗死相關(guān)血管，給予心肌再灌注治療是STEMI的不二之選。由于溶栓治療時間窗有限，且禁忌癥相對較多，介入治療應用更為廣泛，多項研究也表明2 h內(nèi)緊急給予 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是救治急性心肌梗死（AMI）患者最為有效的手段[2,3]。在PCI中抗凝、防止支架內(nèi)血栓形成是術(shù)中的重要環(huán)節(jié)，抗凝必然造成出血風險的顯著增加，權(quán)衡利弊，達到抗凝效果同時，盡可能降低出血是手術(shù)關(guān)鍵?？鼓幬飸\而生，比伐盧定是通過直接抑制凝血酶合成發(fā)揮抗凝作用。在HORIZONS-AMI研究中發(fā)現(xiàn)比伐盧定降低了死亡率[1,4]，BRIGHT研究表明比伐盧定較肝素顯著減少臨床凈不良事件（NACE）和出血事件[5]，第29屆長城會上，韓雅玲院士再次解讀了比伐蘆定近年來的臨床研究新證據(jù)，提出注射用比伐盧定在急診PCI抗凝治療中的療效。然而，歐洲心臟病學會及美國心臟病學會指南均將比伐盧定抗凝治療作為Ⅱb級推薦，指南推薦級別再次下降。關(guān)于比伐盧定的爭議不斷且甚少有對術(shù)后心功能影響的研究。本文旨在進行比伐盧定對術(shù)后心功能影響及出血風險方面研究，進一步驗證觀察其應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年3月～2018年10月于濟南市中心醫(yī)院確診STEMI并擬行急診PCI的患者102例，其中男性60例，女性40例，年齡18～80歲。隨機分為2組，比伐盧定（A組）51例，肝素組（B組）51例。納入標準：急性STEMI，包括發(fā)病12 h內(nèi)或發(fā)病12～24 h仍伴有不能緩解胸痛、持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支傳導阻滯的急性ST段抬高型心肌梗死。排除標準：①年齡＜18歲或＞80歲；②3月內(nèi)曾規(guī)律使用抗凝藥物（維生素K拮抗類、新型口服抗凝劑、水蛭素衍生物類）治療者；③隨機分組前接受過溶栓治療或者48 h內(nèi)曾用過任何抗凝藥物；④活動性出血或近期有出血事件或出血傾向，包括近期消化道出血（3月內(nèi)）、近期腦出血（6月內(nèi)）和腦梗死病史（3月內(nèi)）不宜行PCI術(shù)者；⑤血紅蛋白＜90 g/L，血小板計數(shù)＜100×109/L；⑥嚴重高血壓（＞180/110 mmHg）且目前沒有控制者；⑦既往病史：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常值上限3倍或血清肌酐清除率＜30 ml/min；⑧有肝素導致的獲得性血小板減少癥患者；⑨有主動脈夾層，心包炎和心內(nèi)膜炎的可疑癥狀；⑩對任何試驗藥物及器械過敏者；?孕婦、哺乳期、月經(jīng)期及有生育計劃的女性患者；?已知嚴重進展性疾病（如惡性腫瘤）或預后不良使患者極度衰竭的疾病，生存時間＜6 m；?任何導致患者不適合進行PCI或可能干預研究繼續(xù)進行的情況。本研究經(jīng)濟南市中心醫(yī)院倫理委員會審核同意。入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法記錄兩組患者的基線資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、血脂異常、血壓、心率、既往心肌梗死病史或PCI史、發(fā)病時間、梗塞相關(guān)血管、梗死相關(guān)血管開通時間、手術(shù)持續(xù)時間及院外用藥（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑）等。10 min內(nèi)均迅速完成病史采集、體格檢查、十二導聯(lián)心電圖 、緊急心肌酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）檢測等工作。排除急診PCI的禁忌癥，簽署介入手術(shù)知情同意書等相關(guān)文書，于急診室給予口服阿司匹林、氯吡格雷各300 mg負荷劑量。維持生命體征穩(wěn)定，迅速轉(zhuǎn)入導管室行急診冠脈造影檢查。使用隨機分組進行分組，比伐盧定組手術(shù)前靜脈內(nèi)按照標準負荷劑量比伐盧定（0.75 mg/kg ) 給予負荷計量，并按照標準劑量（1.75 mg/kg/h）劑量微量維持至手術(shù)結(jié)束（術(shù)后4 h）。對照組肝素組術(shù)前按照肝素100 u/kg經(jīng)橈動脈鞘管注射。兩組均按標準常規(guī)的PCI行球囊擴張與支架植入術(shù)。 各組患者可根據(jù)實際血流情況（如無復流、冠脈內(nèi)巨大血栓等）適當聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（用藥劑量及應用時間據(jù)患者經(jīng)驗決定）。手術(shù)后給予每位患者阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d及他汀類藥物長期口服，無特殊出血等并發(fā)癥阿司匹林及氯吡格雷至少口服至術(shù)后12月。根據(jù)患者病情等情況變化，可酌情應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI類）或ARB類藥物、和/或β受體阻滯劑、和/或硝酸酯類藥物等。所有患者術(shù)后收治入院，術(shù)后即刻和術(shù)后24 h內(nèi)繼續(xù)抽靜脈全血3 ml，加入抗凝管中，取其中250 μl一次性加樣于腦鈉肽測試板，采用美國博適公司生產(chǎn)的Triage全自動免疫分析儀，15 min之后自動監(jiān)檢測BNP。所有患者均于入院后即刻、術(shù)后24 h分別抽取靜脈血監(jiān)測心肌酶學（CK-MB）及肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酐、尿素氮、凝血常規(guī)的變化，術(shù)后48 h內(nèi)行床旁心臟彩超檢查，記錄患者左心室舒張內(nèi)徑、射血分數(shù)、左室室壁厚度等心臟結(jié)構(gòu)指標用于評價心功能變化。利用心電圖、心臟彩超等相關(guān)檢查計算心肌梗死面積（心肌酶線下面積），記錄PCI術(shù)后30 d內(nèi)兩組患者心臟惡性事件的發(fā)生情況，包括死亡、再發(fā)心絞痛、再發(fā)Q波性心肌梗死（支架內(nèi)血栓）惡性心律失常、猝死等。記錄兩組有意義的出血情況，如消化道大出血、腦出血、鼻出血及其他部位較大量需緊急處理的出血并評判出血臨床分級。

1.3 心肌梗死（TIMI）血流分級標準血流情況等級標準：0級：無灌流，閉塞部位及遠端無前向血流（造影劑）充盈；1級：微灌流，造影劑通過閉塞處，但在任一時刻均無造影劑通過閉塞段血管遠端的前向血流；2級：部分灌流，造影劑通過閉塞段且到達遠端血管，但充盈速度明顯慢于正常血管；3級：全灌流，前向血流快速而完全地充盈遠端血管。

1.4 統(tǒng)計學方法本次數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0版本進行統(tǒng)計分析。計量資料采用平均數(shù)±標準差（±s）表示，正態(tài)性檢驗證實所有計量資料均服從正態(tài)分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料比較對照組和實驗組年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥等心血管高危因素，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 基線臨床資料比較

2.2 心臟彩超指標比較與對照組相比，實驗組心臟擴張相對較小，心功能的惡化程度相對較低，但差異無統(tǒng)計學意義。兩組比較C反應蛋白有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），不排除心臟結(jié)構(gòu)改變與炎癥指標相關(guān)（表2）。

表2 患者彩超指標組間對照比較

2.3 心臟功能相關(guān)血液指標比較與術(shù)前相比，實驗組和對照組術(shù)后BNP、cTnI等心臟血液指標均較有所改善（P＜0.05），但實驗組和對照組指標比較差異無統(tǒng)計學意義，未見明顯心功能改善（表3～4）。

表3 術(shù)前術(shù)后BNP組內(nèi)、組間對比

表4 術(shù)前術(shù)后cTnI組內(nèi)、組間對比

3.4 腎功能比較與術(shù)前比較，實驗組和對照組術(shù)后腎功能改善均無統(tǒng)計學差異，兩組間比較差異亦無統(tǒng)計學意義（表5～6）。

表5 術(shù)前術(shù)后肌酐值組內(nèi)、組間比較

表6 術(shù)前術(shù)后尿素氮組內(nèi)、組間比較

3.5 凝血功能比較與術(shù)前相比，實驗組和對照組術(shù)后凝血功能（PT、APTT水平）均有改善（P＜0.05），相比于對照組，實驗組治療后凝血功能有改善（P＜0.05）（表7～8）。

表7 術(shù)前術(shù)后PT組內(nèi)、組間比較

表8 術(shù)前術(shù)后APTT組內(nèi)、組間變化比較

3 討論

急性STEMI患者是急診PCI的明確指征。PCI的有創(chuàng)性操作和導管接觸血管內(nèi)皮表面又可誘發(fā)內(nèi)/外源性凝血系統(tǒng)激活，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，致使血管內(nèi)血栓形成，因此PCI圍術(shù)期前中后階段均為血栓事件的高發(fā)時期[6]。比伐盧定是通過直接抑制凝血酶發(fā)揮抗凝作用，其半衰期短、不被血小板第4因子抑制，不引起肝素介導的血小板減少癥（HIT）等優(yōu)點特別適合需要短期強效抗凝治療的患者[7,8]。近年來國內(nèi)外學者對于注射用比伐盧定在PCI的應用及推薦級別的討論始終沒有停止，推薦級別也在指南中反復調(diào)整。心肌梗死部位和范圍的大小的差異，會造成不同程度的心肌收縮、舒張功能障礙，引起的左室射血分數(shù)降低、心搏量和心臟排血量下降等一系列血流動力學障礙，嚴重影響患者預后，心臟結(jié)構(gòu)功能改變是判斷患者預后的重要指標[9,10]。2018年孫淑嫻等[11]就比伐盧定對老年溶栓術(shù)后補救PCI急性期心肌灌注、心肌梗死面積方面做出研究。發(fā)現(xiàn)心功能方面實驗組對照組無明顯統(tǒng)計學差異，但實驗組術(shù)后心肌梗死面積較對照組減少。2019年安徽醫(yī)藥雜志中發(fā)表論文也考慮比伐盧定對心肌梗死患者PCI后心功能存在改善效應，該研究測定了比伐盧定組及肝素組急診PCI患者治療3 d后血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、IL-4水平，發(fā)現(xiàn)實驗組hs-CRP、IL-4 水平分別為（22.7±5.4）mg/L、（2.0±0.5）pg/ml，低于對照組的（32.8±5.6）mg/L、（3.7±0.9）pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[12]。結(jié)果顯示心功能明顯改善，并與降低冠狀動脈粥樣硬化病變形成過程中炎癥機制密切相關(guān)[13]。在本次試驗中，亦發(fā)現(xiàn)C反應蛋白水平，實驗組較對照組有統(tǒng)計學意義，炎癥反應存在改善可能。在出血風險方面研究中患者凝血水平差異有統(tǒng)計學意義，實驗組出血風險事件更少，PT、APTT值變化小，本研究再次驗證注射用比伐盧定用于急診PCI較傳統(tǒng)抗凝藥物肝素擁有出血風險小的優(yōu)勢。

從患者的心臟結(jié)構(gòu)改變、心肌酶、BNP等心臟血液檢測指標兩方面對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，本研究發(fā)現(xiàn)實驗組較對照組術(shù)后心功能方面存在差異，有改善趨勢。作用機制可能與炎癥機制相關(guān)，通過查閱其他研究者對同類研究資料的論述，更加證實比伐盧定可能存在通過降低STEMI患者術(shù)后炎癥因子水平改善患者心肌再灌注、促進心肌功能恢復的作用[14]。比伐盧定通過腎臟代謝，本實驗中，通過測定腎功的相關(guān)指標，與肝素組對比，比伐盧定組未見腎功能惡化，再次驗證比伐盧定的安全性。本實驗存在明顯局限性，主要表現(xiàn)在樣本量少，缺乏實驗隨訪，對患者長期預后影響未做研究；炎癥指標測定過少，未加做具體炎癥因子的檢測，對機制研究缺乏具體探討。心功能的測定同樣數(shù)據(jù)不足，應增加更多更具說服力的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。術(shù)前術(shù)后及隨訪期間均需要行心臟彩超及相關(guān)化驗檢查，心電圖回落變化等進行統(tǒng)計。

綜上所述，比伐盧定對心功能是否存在影響尚不明確，但其作用有所表現(xiàn)，可考慮作為進一步研究的方向。降低心血管相關(guān)炎癥反應，減少血栓形成，改善心肌梗死后心肌再灌注可能是其作用靶點。作為一種直接抗凝血酶抑制劑在急診PCI中應用前景可觀。