賈靜靜，趙勁東，董平栓，杜來景，周慧源

ST段抬高型心肌梗死（SETMI）是目前全球范圍內(nèi)死亡、住院、傷殘及增加醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用的重要原因。約有40%～50%的STEMI患者合并多支血管病變（MVD）[1]，且相較于單支血管病變，此類患者的死亡率及再次心肌梗死發(fā)生率更高，預(yù)后更差[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）可以及時(shí)有效地恢復(fù)梗死心肌再灌注、挽救瀕死心肌組織，其作為救治STEMI患者的首選方法已達(dá)成共識(shí)。然而對(duì)于合并MVD的STEMI患者最佳介入治療策略的選擇，現(xiàn)階段仍有爭議。故本研究針對(duì)多支血管病變患者不同的血運(yùn)重建策略進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步指導(dǎo)合并MVD的STEMI患者最佳的血運(yùn)重建策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①合并多支血管病變的STEMI患者同期完全血運(yùn)重建臨床預(yù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；②多支血管病變：經(jīng)冠脈造影證實(shí)為除梗死相關(guān)血管閉塞（IRA）外，至少合并一支來自另一主要心外膜下冠脈血管（左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈）或其直徑大于2.5 mm的分支存在狹窄＞50%；③試驗(yàn)干預(yù)措施為直接PCI時(shí)早期（同期或擇期1周內(nèi)）完全血運(yùn)重建（CR）（同期完全血運(yùn)重建為直接PCI時(shí)同時(shí)處理IRA及狹窄程度超過50%的non-IRA）或直接PCI時(shí)僅處理IRA；④主要觀察指標(biāo)為主要心血管不良事件（MACE）、死亡率、再發(fā)心肌梗死率、再次血運(yùn)重建率；⑤研究對(duì)象均為首次PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象有心源性休克，②研究報(bào)道僅有摘要，無法提取具體研究數(shù)據(jù)，③低質(zhì)量文獻(xiàn)，④會(huì)議文獻(xiàn)，⑤非RCT研究。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、Web of Science、CNKI和CBM?；疑珨?shù)據(jù)庫Opengrey和ProQuest。檢索年限均從建庫至2018年10月.檢索詞包括：ST Elevation Myocardial Infarction、Percutaneous Coronary Intervention、Complete revascularization、Randomized Controlled Trials、急性ST段抬高型心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、多支血管病變、完全血運(yùn)重建；關(guān)鍵詞：STEMI、PCI、complete Percutaneous Coronary Intervention、preventive Percutaneous Coronary Intervention、multivessel intervention、Controlled Clinical Trials、同期完全血運(yùn)重建及一次性完全血運(yùn)重建等。文獻(xiàn)語種無限定。手工檢索相關(guān)會(huì)議文件，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名評(píng)價(jià)員首先通過閱讀標(biāo)題和摘要獨(dú)立完成對(duì)納入文獻(xiàn)的初步篩選，把合格者和可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入，然后通過閱讀全文將完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入，不確定的文獻(xiàn)與作者聯(lián)系補(bǔ)充信息決定是否納入。 文獻(xiàn)一旦排除將不再納入。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.0.1中RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲；④對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性結(jié)果報(bào)告。針對(duì)上述6條采用“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”和“風(fēng)險(xiǎn)不確定”的評(píng)價(jià)[3]。

1.4 數(shù)據(jù)提取納入文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)包括：一般資料如：題目、作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象一般資料、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)例數(shù)和試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)分等；各研究的干預(yù)措施及基線數(shù)據(jù)可比性；結(jié)局指標(biāo)：MACE、死亡率、再發(fā)心肌梗死率及再次血運(yùn)重建率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。二分類變量采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。首先分析納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用χ2檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[4]。P≥0.1時(shí)可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1，認(rèn)為有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。I2＜25%為低異質(zhì)性，I2≥50%為中度至高度異質(zhì)性[5]。若存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性的來源（如人種、設(shè)計(jì)方案、檢測方法等是否相同），可用亞組分析與敏感性分析等。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況初檢獲得323篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復(fù)文獻(xiàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)等，最終納入7篇RCT[6-12]研究，共1908例患者，其中同期完全血運(yùn)重建組809例，對(duì)照組1099例。文獻(xiàn)篩查流程見圖1，納入研究人群的基本情況見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，3項(xiàng)研究提及正確隨機(jī)方法，3項(xiàng)研究采取分配隱藏，3項(xiàng)研究對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲，7項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲。所有研究均報(bào)道了MACE、死亡率、再發(fā)心肌梗死率、再次血運(yùn)重建率發(fā)生率。所有納入研究均報(bào)道了失訪或退出情況。納入研究的基本特征見表2，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

2.3 早期完全血運(yùn)重建對(duì)合并MVD的STEMI患者臨床預(yù)后的影響

2.3.1 死亡7項(xiàng)研究對(duì)比了早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組患者的死亡率。各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組比較，兩組死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.75，95%CI：0.50～1.13；P=0.17，圖3A）。

2.3.2 再次血運(yùn)重建7項(xiàng)研究對(duì)比了早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組患者的再次血運(yùn)重建率。各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組比較，兩組再次血運(yùn)重建率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.30，95%CI：0.23～0.40；P＜0.01）（圖3B）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入人群的基本特征

表2 納入研究的基本特征

2.3.3 再次心肌梗死7項(xiàng)研究對(duì)比了早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組患者的再次心肌梗死率。各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組比較，兩組再次心肌梗死率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.53，95%CI：0.35～0.79；P＜0.01）（圖3C）。

2.3.4 MACE7項(xiàng)研究對(duì)比了早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組患者的MACE發(fā)生率。各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。早期完全血運(yùn)重建組與僅處理梗死相關(guān)血管組比較，兩組MACE發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.36，95%CI：0.29～0.46；P＜0.01）（圖3D）。

圖3 早期CR組與IR組死亡率（A）、再次血運(yùn)重建率（B）、再次心肌梗死率（C）及MACE發(fā)生率（D）比較的森林圖

2.4 亞組分析按照早期完全血運(yùn)重建間隔時(shí)間進(jìn)行亞組分析。對(duì)于直接PCI同期完全血運(yùn)重建和早期擇期完全血運(yùn)重建（直接PCI 7 d內(nèi)）的患者，與僅處理梗死相關(guān)血管組比較，兩組死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（同期：OR=0.67，95%CI：0.37～1.22；P=0.19；擇期：OR=0.83，95%CI：0.48～1.46；P=0.53）（圖4）。兩組再次血運(yùn)重建率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（同期：OR=0.28，95%CI：0.17～0.44；P＜0.01；擇期：OR=0.31，95%CI：0.22～0.45；P＜0.01）（圖5）。同期完全血運(yùn)重建組再次心肌梗死率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（同期：OR=0.33，95%CI：0.16～0.70；P＜0.01）；早期擇期完全血運(yùn)重建組再次心肌梗死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（擇期：OR=0.66，95%CI：0.40～1.09；P=0.10）（圖6）。兩組MACE發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（同期：OR=0.30，95%CI：0.21～0.44；P＜0.01；擇期：OR=0.40，95%CI：0.30～0.53；P＜0.01）（圖7）。

圖4 亞組分析早期CR組與IR組死亡率比較的森林圖

圖5 亞組分析早期CR組與IR組再次血運(yùn)重建率比較的森林圖

圖6 亞組分析早期CR組與IR組再次心肌梗死率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚早期完全血運(yùn)重建與僅處理梗死相關(guān)血管對(duì)合并MVD的STEMI患者臨床死亡、再次血運(yùn)重建、再次心肌梗死及MACE發(fā)生率的漏斗圖顯示。再次血運(yùn)重建率和MACE發(fā)生率并沒有顯著的不對(duì)稱性，說明其不存在發(fā)表偏倚。而死亡率和再次心肌梗死發(fā)生率的漏斗圖有明顯的不對(duì)稱性，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

相關(guān)研究顯示，盡管對(duì)IRA行急診PCI處理可在一定程度上改善非IRA的血流灌注，但其灌注水平仍低于冠脈血管正常的患者[13]。而完全血運(yùn)重建則可以將潛在的繼發(fā)性不穩(wěn)定病變一并處理，具有心絞痛復(fù)發(fā)率低、左心室射血分?jǐn)?shù)提高等優(yōu)勢，同時(shí)還可減少患者痛苦、住院次數(shù)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14,15]。雖然現(xiàn)行的指南均不常規(guī)建議急診PCI處理非IRA，但有臨床研究顯示，出院前完全血運(yùn)重建可以改善患者的臨床預(yù)后[16]。該篇Meta分析顯示，STEMI患者中早期完全血運(yùn)重建相比僅處理梗死相關(guān)血管組，死亡率無明顯差異，但再次血運(yùn)重建率、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率及MACE發(fā)生率明顯降低。

圖7 亞組分析早期CR組與IR組MACE發(fā)生率比較的森林圖

針對(duì)死亡率，有相關(guān)的研究得出相似的結(jié)論。2009年Rastan等[17]分析了8806例合并MVD的心肌梗死患者，經(jīng)過7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，IR和CR院內(nèi)死亡率及5年的生存率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2015年歐洲血運(yùn)重建大會(huì)（EuroPCR）上公布的PRAGUE 13的研究[18]顯示，對(duì)于合并MVD的STEMI患者，擇期完全血運(yùn)重建（3～40 d內(nèi)）與非完全血運(yùn)重建，兩者臨床預(yù)后似乎完全相似。有些研究得出相反的結(jié)論。一項(xiàng)入選3521例STEMI伴多支病變患者的大型臨床試驗(yàn)[19]顯示，采取擇期PCI達(dá)到完全性血運(yùn)重建相較與僅處理梗死相關(guān)血管PCI，遠(yuǎn)期死亡率得到顯著的降低。Manari等[20]研究發(fā)現(xiàn)，相比擇期完全血運(yùn)重建，一次性完全血運(yùn)重建雖然在短期內(nèi)有較高的死亡率，但隨訪2年并無明顯差異。2013年發(fā)表在NewEngland醫(yī)學(xué)雜志上的PRAMI試驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)，在對(duì)465例患者隨訪23個(gè)月后，一次性完全血運(yùn)重建較僅處理IRA可以顯著降低MACE的發(fā)生率，與該研究結(jié)果相似。

為了進(jìn)一步探索不同血運(yùn)重建策略的優(yōu)劣，我們可以借助一些先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)和設(shè)備。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）的出現(xiàn)和應(yīng)用，為我們帶來更加明確的方向。FFR主要用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄部位的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，是冠狀動(dòng)脈病變生理功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。因?yàn)槠錅y量簡便、操作容易且受到的干擾較少，公認(rèn)為評(píng)價(jià)病變血管血流功能的最佳指標(biāo)，對(duì)于合并MVD的患者可以為其介入治療提供更加客觀準(zhǔn)確的參考。

因?yàn)楦鱾€(gè)試驗(yàn)之間存在著無法避免的臨床異質(zhì)性，所以不同研究所得出的結(jié)論也就不盡相同。首先，不同研究對(duì)CR的定義不同，比如對(duì)需要處理的non-IRA狹窄程度的界定不同，擇期處理non-IRA時(shí)間窗選擇的不同等，導(dǎo)致不同研究產(chǎn)生了不同的結(jié)論。PRAMI試驗(yàn)[12]認(rèn)為早期CR較IR預(yù)后好，APEX-AMI[21]研究認(rèn)為早期CR較IR預(yù)后差，前者non-IRA狹窄定義＞50%，后者non-IRA狹窄定義＞70%；DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]認(rèn)為擇期CR較IR預(yù)后好，PRAGUE13研究[18]認(rèn)為兩種治療策略預(yù)后相似，前者擇期處理non-IRA的時(shí)間窗為首次PCI后2 d，后者為3～40 d內(nèi)完成。其次，一般來說病變血管的狹窄程度是根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果來判定的，這一過程主要依賴術(shù)者的目測和經(jīng)驗(yàn)，可能與心肌缺血的實(shí)際情況有較大的出入，從而導(dǎo)致治療策略選擇的失誤。再者，各研究在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的定義、試驗(yàn)實(shí)施的過程、終點(diǎn)事件的選擇、隨訪時(shí)間的界定和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用都存在著差異。如DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]認(rèn)為擇期CR治療策略優(yōu)于IR策略，擇期CR組的MACE發(fā)生率低于IR組，進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)主要是由于擇期CR組的再次血運(yùn)重建率明顯減少（P＜0.05），但兩組的全因死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然Manari等[20]研究也得出了相似結(jié)論，但其卻是由于擇期CR組的死亡率更低。最后，各研究之間均存在著一定的選擇偏倚，由于不同研究納入的患者基礎(chǔ)條件及血管病變情況不同，試驗(yàn)得出的結(jié)論會(huì)受到一定程度的影響。

該研究顯示，雖然早期CR組雖不能減少患者死亡率，但MACE、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建發(fā)生率明顯降低。指南對(duì)此類非梗死相關(guān)病變的治療原則更加強(qiáng)調(diào)理想藥物治療及生活方式改善，對(duì)PCI的推薦相對(duì)保守。對(duì)合并MVD的STEMI患者行早期CR是一個(gè)權(quán)衡利弊的過程，必須使“額外PCI”的獲益抵消其所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，早期CR才可能被認(rèn)可、應(yīng)用和推廣，且早期完全血運(yùn)重建的時(shí)間有待進(jìn)一步研究。