張琪，劉美君，白雪潔，錢巧玲，楊東東

近年來，有許多研究表明華法林可預(yù)防心房顫動(dòng)（房顫，AF）患者腦卒中的發(fā)生，但它的使用受到藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、藥物和食物相互作用和出血風(fēng)險(xiǎn)的限制，需要國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）等的定期監(jiān)測[1,2]，因此華法林具有臨床應(yīng)用不靈活、患者依從性差等問題。所以，臨床應(yīng)用中需要高效、安全和方便的新型抗凝藥（NOACs），其中包括凝血因子Ⅱa抑制劑（如達(dá)比加群酯）、Xa抑制劑（如利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班）。自從NOACs被應(yīng)用于臨床實(shí)踐以來，它在全球范圍內(nèi)的使用率持續(xù)增長[3]。近年來4個(gè)主要的3期試驗(yàn)一致顯示NOACs在預(yù)防房顫腦卒中方面與華法林相比具有更好的有效性和安全性[4]。由于亞洲的房顫患者與非亞洲的房顫患者有不同的特點(diǎn)，在華法林治療期間，亞洲人群更容易出血，也更難達(dá)到最佳的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。亞洲的AF患者服用華法林的腦卒中/全身性栓塞、缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)的發(fā)生率高于非亞洲人[5]。同時(shí)，有研究表明，亞洲患者使用抗凝血或抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)高于西方患者，因此，評估不同種族人群的新型抗凝血藥物具有重要意義[6]。然而，當(dāng)前未有關(guān)于新型抗凝藥與華法林在亞洲房顫患者卒中預(yù)防的療效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評估了NOACs與華法林預(yù)防亞洲房顫患者腦卒中的有效性和安全性，以便為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）的中文與英文文獻(xiàn)；②受試者：亞洲房顫患者；③干預(yù)：對照組使用華法林，實(shí)驗(yàn)組使用達(dá)比加群酯、利伐沙班、依度沙班三類新型抗凝藥；④結(jié)局指標(biāo)：以腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率為主要療效指標(biāo)，大出血為主要安全指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原文無法獲取、只有摘要沒有全文、重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)；②非治療性實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等；③對照組為安慰劑或者其他抗血栓藥物或未設(shè)置對照組；④試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索通過使用主題詞、關(guān)鍵詞等方式，通過中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science電子數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)，并手動(dòng)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，英文檢索詞主要為atrial fibrillation、stroke、new oral anticoagulants、dabigatran、rivaroxaban、edoxaban、apixaban、warfarin，以clinic trial或者treatment限制研究類型；中文檢索詞主要為房顫、腦卒中、新型抗凝藥、達(dá)比加群酯、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、華法林、隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年7月，中文檢索年限從2014年起至2018年7月。

1.3 相關(guān)定義參照文獻(xiàn)[7]設(shè)定的觀察指標(biāo)，大出血定義是血紅蛋白降低≥20 g/L，或輸注≥2U紅細(xì)胞或全血，或在關(guān)鍵器官或部位，比如顱內(nèi)、眼、心包、腹膜后、關(guān)節(jié)等出現(xiàn)的癥狀性出血。

1.4 數(shù)據(jù)獲取首先，兩位研究者獨(dú)立閱讀搜索文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要篩選文獻(xiàn)，嚴(yán)格依照納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；然后細(xì)讀全文，評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)，確定是否采用。最后，兩位研究者相互檢查篩選的結(jié)果與數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)分歧或存在不同意見，則商量討論或征求第三方的協(xié)商。提取第一作者、發(fā)表年份、樣本總量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和隨訪時(shí)間等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)（Cochrane）推薦的評價(jià)方法進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，主要包括[8]：①產(chǎn)生隨機(jī)分配方案的方法；②隱藏分配方案是否執(zhí)行；③是否采用盲法；④研究數(shù)據(jù)是否具有完整性；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚的產(chǎn)生。每個(gè)內(nèi)容由“是”、“否”或“不清楚”來評價(jià)判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析。使用Q檢驗(yàn)、I2值行異質(zhì)性分析。如果P≥0.10且I2≤50%，各個(gè)研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果P＜0.1或I2＞50%，各個(gè)研究具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。效應(yīng)指標(biāo)為相對危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終納入文獻(xiàn)的有達(dá)比加群酯、利伐沙班、依度沙班三種新型抗凝藥，故最后合并亞組進(jìn)行總效應(yīng)量的分析。同時(shí)，使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚是否存在，若散點(diǎn)圖分布對稱性差，認(rèn)為可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況共檢索英文文獻(xiàn)11 132篇，中文文獻(xiàn)1173篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)，共得到3577篇，閱讀文題及摘要后，剩余英文文獻(xiàn)85篇，中文文獻(xiàn)37篇，細(xì)讀全文后，最終獲取9篇英文文獻(xiàn)，15篇中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果24篇文獻(xiàn)[7,9-30]總共納入受試者10 785例，其中試驗(yàn)組6500例，對照組4285例；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腦卒中共24項(xiàng)研究觀察了亞洲房顫患者腦卒中的發(fā)生率，其中12項(xiàng)研究[7,9-19]中，達(dá)比加群酯與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.85，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.56，95%CI：0.43～0.74，P＜0.0001；圖2），表明達(dá)比加群酯組腦卒中發(fā)生概率小于華法林組發(fā)生率；9項(xiàng)研究[15,20-27]中，利伐沙班與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.65，95%CI：0.45～0.93，P=0.02；圖2），表明利伐沙班組腦卒中發(fā)生概率小于華法林組發(fā)生率；3項(xiàng)研究[28-30]中，依度沙班與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性 （P=0.63，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.77，95%CI：0.52～1.14，P=0.19；圖2），表明依度沙班降低亞洲房顫患者腦卒中發(fā)病率的作用并不顯著。三類新型抗凝藥亞組合并后，各研究具有同質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果表明，在降低亞洲房顫患者腦卒中發(fā)生率方面，新型抗凝藥作用優(yōu)于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI：0.52～0.76，P＜0.00001；圖2）。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.3.2 非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞共24項(xiàng)研究觀察了亞洲房顫患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞的發(fā)生率，其中12項(xiàng)研究[7,9-19]中，達(dá)比加群酯與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.64，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.42，95%CI：0.26～0.67，P=0.0003；圖3），表明達(dá)比加群酯組非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生概率小于華法林組發(fā)生率；9項(xiàng)研究[15,20-27]中，利伐沙班與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI：0.28～1.25，P=0.17；圖3），表明利伐沙班降低亞洲房顫患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)病率的作用并不顯著；3項(xiàng)研究[28-30]中，依度沙班與華法林組各個(gè)事件發(fā)生率全部為0，無分析結(jié)果。三類新型抗凝藥亞組合并后，各研究具有同質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；結(jié)果表明，在降低亞洲房顫患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率方面，新型抗凝藥優(yōu)于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.46，95%CI：0.31～0.68，P=0.0001；圖3）。

圖2 采用NOACs與華法林治療亞洲AF患者腦卒中發(fā)生率比較的森林圖

圖3 采用NOACs與華法林治療亞洲AF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較的森林圖

2.3.3 大出血共24項(xiàng)研究觀察了亞洲房顫患者大出血的發(fā)生率， 其中12項(xiàng)研究[7,9-19]中，達(dá)比加群酯與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.55，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.58，95%CI：0.45～0.77，P＜0.0001；圖4），表明達(dá)比加群酯組大出血發(fā)生概率小于華法林組發(fā)生率；9項(xiàng)研究[15,20-27]中，利伐沙班與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.75，95%CI：0.56～1.01，P=0.06；圖4），表明利伐沙班降低亞洲房顫患者大出血發(fā)病率的作用并不顯著；3項(xiàng)研究[28-30]中，依度沙班與華法林組比較，各個(gè)研究具有同質(zhì)性（P=0.23，I2=32%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.36～0.67，P＜0.0001；圖4），表明依度沙班組大出血發(fā)生概率小于華法林組發(fā)生率。三類新型抗凝藥亞組合并后，各研究具有同質(zhì)性（P=0.35，I2=9%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；結(jié)果表明，在降低亞洲房顫患者大出血發(fā)生率方面，新型抗凝藥優(yōu)于華法林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.61，95%CI：0.51～0.72，P＜0.00001；圖4）。

圖4 采用NOACs與華法林治療AF患者大出血發(fā)生率比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率的漏斗圖基本對稱，未見發(fā)表偏倚；而大出血發(fā)生率漏斗圖不對稱，可能有發(fā)表偏倚或選擇性偏倚的存在（圖5～7）。

3 討論

本Meta分析結(jié)果顯示，在降低亞洲房顫患者腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞和大出血的發(fā)生率方面，NOACs優(yōu)于華法林。但依度沙班降低亞洲房顫患者腦卒中發(fā)病率的作用并不顯著；利伐沙班降低亞洲房顫患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)病率、大出血發(fā)病率的作用并不顯著。

圖5 腦卒中發(fā)生率的漏斗圖

圖6 非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率的漏斗圖

圖7 大出血發(fā)生率的漏斗圖

Goto等[31]研究發(fā)現(xiàn)阿哌沙班對中風(fēng)/全身性栓塞和大出血的發(fā)生率都具有降低作用，在東亞地區(qū)，使用阿哌沙班的房顫患者大出血或與臨床相關(guān)性大出血的發(fā)生率更低。對于東亞房顫患者來說，華法林與顱內(nèi)出血的關(guān)系更為密切。Chan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，使用達(dá)比加群酯治療缺血性腦卒中、大出血、顱內(nèi)出血事件，其風(fēng)險(xiǎn)及患者的病死率均低于華法林。此外，Ho等[33]對香港房顫患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯在降低缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血事件及患者病死率方面均優(yōu)于華法林，這也顯示出NOACs治療亞洲房顫的有效性與安全性。然而，韓國研究者Cha等[34]通過全國性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在高風(fēng)險(xiǎn)的亞洲房顫人群中，運(yùn)用達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似，只有使用達(dá)比加群和阿哌沙班的患者全因死亡率顯著降低，而利伐沙班的作用并不顯著。因此，還需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步行Meta分析研究。

根據(jù)Cochrane手冊，若研究有2個(gè)或2個(gè)以上的實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，則應(yīng)該將研究數(shù)據(jù)對半拆分成兩兩比較的研究，或?qū)⑺袑?shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M合并進(jìn)行比較。在任何情況下，組中的參與者都不應(yīng)該在同一個(gè)Meta分析中進(jìn)行兩次比較。故本研究中將文獻(xiàn)[7,9,17,26,28-30]中多個(gè)劑量組合并為一組進(jìn)行對比。

本研究存在的局限性：①僅包含中、英文文獻(xiàn)，未檢索到其他未發(fā)表和在研相關(guān)文獻(xiàn)，可能存在數(shù)據(jù)選擇性和發(fā)表性偏倚；②納入的中文文獻(xiàn)質(zhì)量不高；③多個(gè)英文文獻(xiàn)為大型研究的亞組分析，無法獲得相關(guān)研究的失訪和退出數(shù)據(jù)，且所有中文文獻(xiàn)并未描述分配方案是否隱藏；或許存在選擇性和測量性偏倚；④需要更多亞洲大型、多區(qū)域、多中心、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此將來仍期待更多前瞻性、大樣本RCT，提供更加嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、可靠的證據(jù)。

目前華法林仍是臨床公認(rèn)最常用的抗凝劑，本試驗(yàn)研究也充分證實(shí)了華法林的抗凝作用，但由于它受多重因素的影響，近年來NOACs的臨床應(yīng)用明顯增多。然而由于NOACs成本大，缺乏有效的解毒制劑等相關(guān)因素，限制了它在臨床上的應(yīng)用。綜上，對于房顫患者來說，使用NOACs時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊其經(jīng)濟(jì)和治療效果，并密切監(jiān)測，以減少大出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，爭取實(shí)現(xiàn)患者療效的最大利益化。