王鑫，劉彤

劉彤 教授

致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）是一種以右室心肌漸進性纖維脂肪化為特征的遺傳性心肌病，是年輕人致心律失常性心臟驟停的主要原因之一。ARVC總體發(fā)病率約為1/5000，一些歐洲國家的發(fā)病率更高。本病的臨床表現多為心悸、暈厥與心臟驟停[1]，其重要特征為惡性心律失常與心室重構及功能障礙嚴重程度不一致[2]。

典型ARVC是由編碼橋粒蛋白基因發(fā)生雜合或聯合突變所致的遺傳性心肌病，但還有其他遺傳性（非橋粒）表型與非遺傳性表型。目前已明確雙心室與左室優(yōu)勢表型的心肌病變，因此一些學者采用“致心律失常性心肌病”（ACM）一詞定義更多種類的心肌病表型。然而為避免讀者混淆，本國際專家報告在嚴格評估2010年ARVC國際任務組（ITF）診斷標準后，仍保留ARVC的最初命名。

ARVC可分為4個臨床階段：①早期隱匿期：常無癥狀，或輕微室性心律失常；②局部結構性與功能性改變，伴電不穩(wěn)定，心電圖可見起源于右室的心律失常；③右室功能障礙；④左右室均嚴重受累[3]。目前ARVC的分類包括以下臨床表型：①典型ARVC，即最初報道僅以右室受累為特征的最常見表型；②“雙室變異型”包括“平衡型”、“右室優(yōu)勢型”或“左室優(yōu)勢型”，分別以均衡型、右室顯著受累與左室顯著受累為特征；③僅以左室受累為特征的左室表型（即臨床證實無右室受累）。

2019年最新國際專家報告并非重新制定2010年ITF診斷標準，作者認為該標準仍有效，不需進行實質性修改，但由于該標準的不恰當使用易增加誤診風險，因此，這份國際專家報告旨在重點關注ARVC臨床表現，突出強調現有標準的潛在局限性，提出一些改進方法使之能更好用于臨床，并明確需要改善的潛在領域，特別是診斷左室優(yōu)勢型ARVC與識別兒童患者早期疾病方面。本文主要對剛剛發(fā)表的ARVC國際專家報告診斷標準及鑒別診斷進行解讀。

1 ARVC目前診斷標準：關鍵評價

1.1 分子遺傳學角度編碼橋粒蛋白的基因突變在心肌纖維脂肪化的發(fā)病機制與ARVC不同表型發(fā)病中發(fā)揮關鍵作用。關于橋粒基因突變分子遺傳學篩查的主要研究匯總數據顯示，符合ITF診斷標準的患者成功復合基因分型的總體比例約50%。最常見的突變基因是PKP2（10%～45%），其次是DSP（10%～15%），DSG2（7%～10%）和DSC2（2%）。由于先證者效應，特定人群的特定基因（如TMEM43，p.P358L和PLN p.R14del）發(fā)生突變可能非常普遍，因此篩選非橋?；蚩商岣呋蛲蛔兊臋z測率。

若分子遺傳學結果作為診斷評分系統(tǒng)不可或缺的一部分，則目前對ARVC遺傳學基礎的理解有限，以及正常人群和其它心肌病患者因頻發(fā)疾病相關的遺傳變異而導致高度遺傳性干擾會增加誤診風險；基因分型可用于識別符合ARVC表型診斷標準的先證者中致病性或可能致病性基因突變；建議首先確定臨床診斷明確的ARVC先證者存在致病性或可能致病性基因突變，然后再對家庭成員進行基因突變特異性基因檢測，以明確處于臨床前期的基因突變個體；而多達25%存在復合/雙重基因雜合突變的患者可發(fā)生表型變異與更加嚴重的終生心律失常（基因“量效反應”），因此，家族基因篩查也可用于心律失常風險分層，重點篩選出所有ARVC疾病相關基因譜，包括特殊非橋粒基因。

1.2 組織學特征ARVC的右室心肌脂肪浸潤不具有特異性，也可見于健康人群，尤其是老年與肥胖人群。心內膜活檢（EMB）應著重關注心肌細胞損傷與纖維化的嚴重程度，但目前不作為ARVC常規(guī)診斷方法，僅可用于散發(fā)ARVC先證者與左室明顯受累的先證者；評估心肌閏盤間橋粒蛋白定位的免疫組化分析可能會提供更多診斷價值。

右室心內膜電壓標測是一項要求操作者技術水平高且價格昂貴的有創(chuàng)操作，由于導管接觸不良，很可能誤解正常心肌的低電壓記錄區(qū)域，故此不建議將其單獨用于診斷；大多數導管室不采用心內膜電壓標測指導的右室游離壁心內膜活檢，也不將其用于常規(guī)診斷。

1.3 整體或局部功能障礙與結構改變影像學成像技術可檢測到ARVC相關結構與功能異常，包括：心室擴張、右室射血分數下降、局部室壁運動異常和心肌纖維脂肪化。由于CMR組織特征性圖像分析、雙心室心肌纖維化及心肌內脂肪組織的采集和成像評估的技術進步，建議采用對比增強CMR明確診斷及更好地突出不同ARVC表型的特征；經胸二維超聲心動圖是初步評估疑似ARVC患者的一部分；為避免誤診，需在先證者中證實心室結構和功能均發(fā)生異常，才能做出明確診斷。

鑒于正常右室形態(tài)和收縮功能變化較大，應在兩個垂直平面上確認是否存在局部室壁運動異常與晚期釓增強（LGE）；理想情況下，心臟磁共振應在經驗豐富、患者較多的中心進行；由于數據采集和分析時間長，CMR成本高、耗時長，常采用系統(tǒng)性連續(xù)CMR研究進行隨訪不現實。

右心室造影診斷價值不高，可用于計劃行心內膜活檢的患者；心導管檢查可用于需測量血氧飽和度以鑒別ARVC與左向右分流型先天性心臟病。

1.4 ARVC相關心律失常ARVC好發(fā)的室性心律失?？捎晒铝⑿允以甾D變?yōu)槌掷m(xù)性室速或室顫，2010年ITF診斷標準提出室性心動過速（VT）形態(tài)可有助于診斷，24 h動態(tài)監(jiān)測12導聯心電圖可評估提示室性起源點的室性心律失常形態(tài)；不建議將程序化心室刺激的電生理檢查與右室心內膜電壓標測作為ARVC患者常規(guī)診斷評估的重要組成部分，這兩項檢查僅用于為鑒別ARVC相關室速和特發(fā)性RVOT心動過速而需進行介入電生理檢查評估的患者。

1.5 心電圖表現復極與除極異常心電圖右胸前導聯T波倒置是ARVC最常見表現，肢體導聯QRS波低電壓（＜0.5 mV）可能是預測左室受累的心電圖標志。ARVC由于右室激動或傳導延緩，ECG上可表現右束支傳導阻滯（RBBB）形態(tài)，碎裂QRS波，右胸前導聯QRS波時限延長、S波上升支延遲伴終末激動時限（TAD）≥55 ms與epsilon波，應仔細評估epsilon波，尤其針對不符合其他診斷標準的患者。

診斷ARVC的特殊心電圖形態(tài)包括右胸前導聯QRS波S波升支延遲伴TAD ≥55 ms與T波倒置；不符合其它診斷標準的患者，僅V1和V2導聯T波倒置應視為心電圖正常變異。

一項2019年最近發(fā)表的全面系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現，男性、臨床表現（暈厥、暈厥前兆、先證者）、心電圖（非持續(xù)性室速，下壁導聯T波倒置，epsilon波，PVC＞1000次/24 h，晚電位）、超聲心動圖檢查結果 （左室功能和右室功能障礙）及電生理檢查誘發(fā)心律失常顯著增加ARVC患者心律失常事件發(fā)生風險[2]。

2 致心律失常性右室心肌病的左室優(yōu)勢表型變異

左室優(yōu)勢型ARVC診斷標準包括：①心電圖改變：肢體導聯QRS波低電壓、下側壁導聯T波倒置；②RBBB形態(tài)室性心動過速；③結構與功能影像學特征符合左室低動力，未擴張和纖維化。而典型左室優(yōu)勢表型成像特點是心室重塑，包括輕度左室功能障礙、無或輕度左室擴張，與LGE示左室多節(jié)段心內膜下/心肌內（非缺血性）受累（主要是下側壁）有關。

診斷雙心室或左室優(yōu)勢表型的重要附加標準為臨床證實一定程度上右室電生理或結構受累；臨床表現提示左室優(yōu)勢型ARVC且臨床未發(fā)現右室受累的患者，可通過基因檢測ARVC相關基因（如DSP基因）判斷是否存在致病性突變，從而證實診斷。

3 ARVC表型與鑒別診斷

3.1 與原發(fā)性心律失常鑒別特發(fā)右室流出道室速（RVOTVT）患者的12導聯心電圖正常，影像學檢查正常，異丙腎上腺素試驗可誘發(fā)VT，而程序性心室刺激不可誘發(fā)VT，且起源于室間隔的室速明顯多于ARVC，但ARVC常累及RV游離壁而室間隔不受累；孤立LBBB/電軸向下的QRS波形態(tài)VT有利于診斷特發(fā)RVOT-VT，無論自發(fā)的還是誘發(fā)的，多形性VT強烈提示ARVC；關于心律失常發(fā)生機制：RVOT-VT為自律性增強與觸發(fā)活動，而ARVC則是瘢痕相關性折返。

Brugada綜合征是一種SCN5A基因突變而無明顯心肌病變的遺傳性心律失常，由于2相折返或局灶性微折返發(fā)生多形性室速、室顫，且與ARVC在自主神經系統(tǒng)及抗心律失常藥物對心電圖異常的影響、心律失常的發(fā)生和機制及預后等方面還存在顯著差異。

3.2 與類似右室優(yōu)勢型ARVC表現的結構性心肌疾病鑒別先天性心臟病因容量超負荷可導致心臟重構—右室整體擴張與功能障礙，而無局部室壁運動異常；ARVC以右心室整體和局部擴張與功能障礙為特征，伴明顯局部室壁無動力和/或低動力，可根據影像學特點鑒別；而肺動脈高壓因肺動脈壓力升高而致右心室異常，ARVC患者肺動脈壓正?；蛳陆怠?/p>

與ARVC不同，運動員心臟無心肌纖維脂肪化，不伴以下臨床表現：①超聲和CMR示右室局部低動力或右室局部膨出；②CMR右室晚期釓增加（LGE）；③心電圖除極異常；④心內膜活檢示心肌纖維化（和脂肪化）。

3.3 與類似左室優(yōu)勢型ARVC表現的結構性心肌疾病鑒別不同于左室優(yōu)勢型ARVC，擴張性心肌?。―CM）是一種編碼細胞骨架蛋白、肌節(jié)與核包膜蛋白基因發(fā)生突變的遺傳性心肌病，左室擴張和功能障礙更嚴重，與CMR LGE證實的左室瘢痕組織嚴重程度不相關，且DCM罕見發(fā)生與左室收縮功能不全嚴重程度相關的晚期危及生命的室性心律失常。

各種先天性神經肌肉疾病患者均可能發(fā)生心肌病，并可能發(fā)生在臨床證實骨骼肌功能障礙之前、期間或之后，與ARVC相鑒別關鍵是識別骨骼肌受累相關的特殊表型特點。

急性心肌炎或心肌炎后瘢痕與ARVC的鑒別診斷需準確詳細的病史、臨床家庭篩查、心電圖和影像學檢查證實右室受累及分子遺傳學檢測，但目前尚未確定鑒別心肌炎后瘢痕與遺傳性心肌病的影像學標準。

存在一個或多個器官非干酪樣上皮細胞肉芽腫的組織學證據時，診斷多系統(tǒng)受累的心臟結節(jié)病應確保臨床情況和影像學特征一致，根據EMB結果可確診孤立性心臟結節(jié)病，正電子發(fā)射斷層掃描或CMR成像也可指導診斷。

4 致心律失常性心肌病病因分類

約50%的患者，ARVC是一種由橋?；蛲蛔兯碌倪z傳性心肌病，少數患者可能存在非橋粒基因缺陷，還有10%～20%的ARVC患者病因不明確。在“致心律失常性心肌病”背景下提出一種適當的ARVC分類方法，包括不同病因的右室、左室或雙心室受累的各種情況，無論是遺傳性還是非遺傳性，其共同特征是存在顯著非缺血性心室肌瘢痕與瘢痕相關室性心律失常。由于心肌纖維化是惡性室性心律失常的基質，所有表現為ACM表型的疾病發(fā)生SCD風險均明顯增加。因此無論是遺傳性還是非遺傳性ACM患者，即使收縮期心室功能未受嚴重影響，也應考慮當存在致心律失常性心室瘢痕時植入ICD進行一級預防。

5 結論

更恰當應用目前ITF診斷標準和進一步升級/修訂評分系統(tǒng)診斷ARVC時應考慮：①若分子遺傳學檢測是診斷評分系統(tǒng)的組成部分，目前對疾病遺傳背景了解的限制可能會增加誤診風險；②CMR技術進步及分析組織特征圖像水平提高，CMR已成為ARVC表型特征的主要成像技術；③ARVC表型多種多樣，需明確不同臨床類型的特殊診斷標準；④因針對家庭成員的臨床和基因篩查逐漸增加，兒童ARVC患者今后將占很大比例，其臨床特征和診斷試驗有一定特殊性。