唐 莉，蔡燕峰，楊 勤，金小晶 （南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院脾胃病科，江蘇 南京 210001）

自1982年幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）被成功分離以來，各國研究者們通過一系列實(shí)驗(yàn)、臨床研究加深了對H. pylori的了解，取得了矚目的成績。各國先后發(fā)布了H. pylori相關(guān)的指南或共識報(bào)告，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會先后發(fā)布了5次關(guān)于根除H. pylori感染的共識報(bào)告，一線根除方案經(jīng)歷了從三聯(lián)療法到四聯(lián)療法的轉(zhuǎn)變，療程也從7 d延長至10 d或14 d。目前首推鉍劑四聯(lián)方案，即鉍劑與質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）、兩種抗生素聯(lián)合使用，但是鉍劑的藥品說明書中寫著“不能與強(qiáng)力制酸藥同服，否則可降低療效” “與制酸藥同服時(shí)可干擾本品作用”，那么鉍劑和PPI可以同時(shí)服用嗎？值得探討。

1 PPI抑制胃酸，可影響鉍劑藥效

鉍劑的抑菌作用與胃酸的變化密切相關(guān)。在胃內(nèi)，鉍劑與胃酸相互作用，形成一種非晶態(tài)的沉淀物，其主要成分是氧化鉍，這是一種非?；钴S但難溶于水的抗菌物質(zhì)。在胃內(nèi)酸性環(huán)境中，鉍劑的抗菌作用迅速，Marshall等[1]對H. pylori在胃內(nèi)的組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行了觀察，在口服次枸櫞酸鉍或次水楊酸鉍后30 min內(nèi)，在H. pylori的表面以及在細(xì)胞壁與細(xì)胞質(zhì)膜之間，都可觀察到鉍顆粒。服藥一小時(shí)后，大部分H. pylori已脫離胃上皮細(xì)胞，并發(fā)生結(jié)構(gòu)退化。

為了進(jìn)一步研究鉍劑與胃酸的關(guān)系，有關(guān)生物效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)[2]，在pH中性環(huán)境中，鉍劑不會導(dǎo)致H. pylori發(fā)生超微結(jié)構(gòu)的改變。在pH值為5時(shí)，鉍僅僅引起H. pylori細(xì)胞壁的微小變化；在pH值為4時(shí)，10 min內(nèi)可導(dǎo)致細(xì)菌主要結(jié)構(gòu)損傷；pH值為3時(shí)，損傷顯著，并與細(xì)胞質(zhì)凝固和鞭毛破碎有關(guān)。也有研究者[3]通過X線晶體學(xué)研究膠體次枸櫞酸鉍的結(jié)構(gòu)特性，發(fā)現(xiàn)在pH=3時(shí)膠體次枸櫞酸鉍的膠體粒子如[Bi6O4(cit)4]6-和[Bi12O8(cit)8]12-可重新排列成三維聚合物，也就形成了胃黏膜表面的“保護(hù)層”。其他常見的鉍劑如次水楊酸鉍[4]，在pH值為3的胃液中可水解生成水楊酸與氧化鉍而發(fā)揮殺菌作用。

由此可知，鉍劑需在較低pH值范圍內(nèi)才能發(fā)揮最佳藥效，而根除方案中PPI的使用改變了胃內(nèi)的酸性環(huán)境，雷貝拉唑10 mg給藥后胃內(nèi)pH＞4的總時(shí)間為（11.28±3.32）h[5]，奧美拉唑20 mg胃內(nèi)pH＞4的總時(shí)間是（9.36±7.61）h，更有研究的目標(biāo)是提高胃內(nèi)pH值高于6甚至以上。所以，在根除H. pylori的方案中同時(shí)使用長效強(qiáng)效抑酸劑和鉍劑是否會降低鉍劑的藥效？但是體外研究也表明抗生素的最低抑菌濃度也受胃內(nèi)pH值的影響[6]，即較高的pH值范圍更能發(fā)揮抗生素的抑菌效果。那么鉍劑四聯(lián)方案中如何控制pH值才能使鉍劑和抗生素均能發(fā)揮最大殺菌作用呢？往往兩者很難兼顧。

2 與PPI聯(lián)用增加鉍的吸收與蓄積

鉍劑作為重金屬制劑，具有一定毒性?？诜G劑后血鉍濃度會出現(xiàn)上升，鉍劑的毒性與血鉍濃度密切相關(guān)。

2.1 PPI可致血鉍濃度升高

從上文所提出的胃酸對鉍劑抑菌作用的影響可見，鉍劑在酸性條件下以形成不溶性保護(hù)膜的形式發(fā)揮效應(yīng)，其溶解度較低，很少被吸收，通常認(rèn)為鉍劑無毒性也主要?dú)w因于它們在水溶液中的不溶性。但是PPI的使用改變了胃內(nèi)的酸性環(huán)境，是否會導(dǎo)致可溶性鉍劑增多，進(jìn)而吸收增多，血鉍濃度升高，反而增加鉍劑的不良反應(yīng)？

既往國外有研究觀察了奧美拉唑?qū)︺G劑藥代動力學(xué)的影響[7]，發(fā)現(xiàn)在健康人群服用1周奧美拉唑40 mg/d后，予以膠體次枸櫞酸鉍240 mg，觀察到奧美拉唑可增加鉍劑的血漿藥物濃度—時(shí)間曲線下面積。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[8]通過觀察奧美拉唑?qū)σ活悘?fù)合制劑（檸檬酸二鉀鉍、甲硝唑、四環(huán)素）中鉍劑的生物利用度的影響，觀察到在健康人群中奧美拉唑可增加鉍的吸收，聯(lián)合用藥組的血鉍濃度是單一用藥組的3倍以上。同樣的，國內(nèi)張澍田教授的團(tuán)隊(duì)[9]研究了四聯(lián)療法中抑酸劑對果膠鉍吸收代謝的影響，雖然實(shí)驗(yàn)中測得的血鉍濃度低于100 μg/L的中毒劑量[10]，但其觀察到四聯(lián)組大鼠血鉍濃度變化曲線的峰值顯著高于單藥組。

2.2 PPI可致臟器鉍蓄積量增加

鉍劑的危害并不單一來源于血鉍濃度，其在臟器中的蓄積同樣存在。另一項(xiàng)研究[11]測定了四聯(lián)療法對膠體次枸櫞酸鉍吸收代謝的影響，實(shí)驗(yàn)觀察到四聯(lián)用藥組中鉍劑在腎臟蓄積量最大，到停藥8周后當(dāng)血鉍濃度將為0 μg/L時(shí)，大鼠其他重要臟器，如腦、心、肝中仍有鉍蓄積。鉍劑在組織中結(jié)合和釋放是一個(gè)持續(xù)的過程，它會引起血液鉍濃度的變化以及產(chǎn)生急慢性毒性。法國等多個(gè)國家曾爆發(fā)了鉍劑相關(guān)的神經(jīng)毒性事件[12]，目前鉍劑導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及鉍性腦病機(jī)制尚不明確，有研究者[13-14]認(rèn)為鉍離子可與神經(jīng)突觸結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)毒性，甚至可在血鉍濃度低于100 μg/L危險(xiǎn)濃度的情況下發(fā)生。鉍劑對腎臟的影響的相關(guān)報(bào)告較多，包括急慢性的腎功能衰竭，鉍鹽可降低腎血流和腎小球?yàn)V過率，引起腎小管壞死而導(dǎo)致腎功能衰竭，鉍可與近端腎小管細(xì)胞的金屬結(jié)合蛋白結(jié)合，并以這種結(jié)合方式持續(xù)數(shù)月[15-16]。有學(xué)者[17]通過電鏡觀察使用果膠鉍四聯(lián)（CBP+羥氨芐青霉素+甲硝唑+奧美拉唑）后鉍劑在大鼠腎臟中蓄積的形態(tài)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)四聯(lián)用藥組與單一用藥組相比，近端腎小管細(xì)胞內(nèi)沉積有鉍顆粒的次級溶酶體明顯增加且線粒體的損傷更加明顯，可見細(xì)胞受損的表現(xiàn)，并呈劑量—效用關(guān)系，隨著四聯(lián)用藥組鉍蓄積量的增加，細(xì)胞的損害越嚴(yán)重。所以鉍劑對臟器功能的影響不容忽視，與PPI聯(lián)用可能增加了鉍劑的毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于已有腎功能不全的患者或老年患者，鉍劑的使用尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎。

血液中鉍劑的清除根據(jù)多房室模型藥代動力學(xué)[18]，最短的半衰期為3.5 min，最長可為17～22年[19]。那么鉍劑在人體重要臟器中的清除需要多久時(shí)間呢？目前也還缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)報(bào)道。

3 鉍劑與PPI聯(lián)用的支持證據(jù)級別較低，缺乏藥代/藥效動力學(xué)數(shù)據(jù)

近年來世界各地相繼頒布了多個(gè)關(guān)于H. pylori根除的指南或共識，有關(guān)鉍劑四聯(lián)療法的使用均有各自的看法與推薦。但通過閱讀各國指南發(fā)現(xiàn)推薦鉍劑四聯(lián)療法的證據(jù)級別均較低。指南中證據(jù)質(zhì)量的評估多采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment,Development, and Evaluation）系統(tǒng)，GRADE方法中，隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized control trial, RCT）被定為支持干預(yù)效果估計(jì)的高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究被定為低質(zhì)量證據(jù)。其中低級證據(jù)的具體描述為：“我們對效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限；真實(shí)值可能與估計(jì)值大不相同?！币詺W美發(fā)布的指南共識為例，如2016年歐洲Maastricht V共識[20]推薦在克拉霉素、四環(huán)素高耐藥地區(qū)使用鉍劑四聯(lián)療法，作為一線方案，但該推薦的證據(jù)級別低。2017年美國ACG指南[21]中指出由于鉍劑四聯(lián)方案在北美資料有限，根據(jù)世界各地的數(shù)據(jù)分析后推薦10～14 d的鉍劑四聯(lián)療法，與歐洲共識一樣，關(guān)于該條推薦的證據(jù)級別為低。同樣，我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》[22]中注明“目前推薦鉍劑四聯(lián)作為主要的經(jīng)驗(yàn)性治療根除H. pylori方案”，該條陳述的證據(jù)質(zhì)量依舊為低。其余亞洲國家的指南，如2013年韓國指南[23]中雖推薦鉍劑四聯(lián)療法作為克拉霉素高耐藥地區(qū)的初始治療方案，證據(jù)級別為A，但該指南制定的局限在于主要基于國外指南的推薦擬定，而缺乏韓國本土的數(shù)據(jù)支持。

目前，我國鉍劑與PPI聯(lián)用推薦依據(jù)的研究多為觀察性研究或有局限的RCT研究，所以仍需開展高質(zhì)量的RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證方案的有效性和安全性，并且鉍劑與PPI聯(lián)用尚缺乏藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，兩者聯(lián)用后的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)結(jié)果尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

4 許多國家不推薦甚至不允許常規(guī)使用鉍劑

不同國家或地區(qū)對于鉍劑四聯(lián)方案推薦級別不同，并非均作為一線根除方案。由于受既往鉍劑不良反應(yīng)事件的影響，歐美日一些國家無法常規(guī)購買及使用鉍劑。在美國，PPI+鉍+四環(huán)素+甲硝唑單獨(dú)服用不是FDA批準(zhǔn)的治療方案，僅復(fù)方制劑Pylera（枸櫞酸鉍鉀 140 mg，甲硝唑125 mg，鹽酸四環(huán)素125 mg；Aptalis制藥公司，Houdan，法國）與PPI 10 d是FDA批準(zhǔn)的治療方案。2015年《意大利幽門螺桿菌管理指南》[24]中提及鉍劑在意大利大多數(shù)地區(qū)無法獲取，鉍劑四聯(lián)療法主要作為二線方案，若在通過許可的情況下，可使用Pylera[25]復(fù)合制劑（特定的組合）作為替代方案。2017年英國相關(guān)參考指南中將7 d鉍劑四聯(lián)療法作為二線治療方案。在愛爾蘭鉍劑四聯(lián)并未廣泛應(yīng)用[26]，De-Noltab（枸櫞酸鉍鉀 120 mg；Astellas 制藥公司，Leiden，荷蘭）在英國獲得許可和銷售，但在愛爾蘭被認(rèn)為是豁免藥用產(chǎn)品而未獲得許可。日本JSGE指南[27-28]中根除方案的一線、二線方案均未推薦鉍劑四聯(lián)療法，可能也與鉍劑在日本不能常規(guī)使用有關(guān)。我國也有學(xué)者[29]呼吁應(yīng)該根據(jù)我國國情，加強(qiáng)鉍劑的嚴(yán)格管理，不宜急于廣泛推薦作為一線方案使用。

此外，通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)加入鉍劑也不總是可以確切提高H. pylori的根除率，某些地區(qū)（如土耳其、伊朗）鉍劑四聯(lián)療法的根除率不盡如人意[30]，加入鉍劑后的根除率僅有54.9%[31]，反而低于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率，盡管加入鉍劑也并不能提高抗生素與PPI的療效。

推薦使用鉍劑的方案中關(guān)于鉍劑的使用劑量、頻次也沒有統(tǒng)一的定論，即使在我國，除了共識意見中指出了枸櫞酸鉍鉀的推薦劑量外，其余常用鉍劑（膠體果膠鉍、麗珠維三聯(lián)、次硝酸鉍等）的使用大多根據(jù)說明書或臨床經(jīng)驗(yàn)，關(guān)于鉍劑最小有效劑量和最大使用量也缺乏數(shù)據(jù)支持。目前臨床上常用的鉍劑有：膠體次枸櫞酸鉍（colloidal bismuth subcitrate，CBS）、次水楊酸鉍、雷尼替丁枸櫞酸鉍等。不同鉍劑由于化學(xué)、物理性質(zhì)的差別，也具有各自不同的藥理學(xué)特點(diǎn)。張澍田教授團(tuán)隊(duì)[32]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同鉍劑的抗H. pylori的療效不同，在體內(nèi)蓄積量也有差別，該研究比較了CBS、鋁酸鉍、胃鉍鎂（化學(xué)藥和植物藥組合的復(fù)方制劑）抗H. pylori作用以及體內(nèi)蓄積量的差別，觀察到胃鉍鎂組和CBS組H. pylori菌落數(shù)量顯著低于鋁酸鉍組，三組鉍劑的抗H. pylori活性有優(yōu)劣。CBS在大鼠組織中的蓄積最顯著，并且排泄最慢，三組藥物在大鼠體內(nèi)的代謝也有區(qū)別。在我國可供選擇的鉍劑種類較多，各種鉍劑的抗H. pylori的作用機(jī)制以及抗菌活性、安全性等尚未研究透徹，選擇何種鉍劑進(jìn)行治療，尚需進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。

5 法律層面，PPI與鉍劑聯(lián)用有違背藥品說明書之嫌

藥品說明書是承載藥品信息的法定文件，是用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料，是醫(yī)師開具處方和藥師審核處方的法律依據(jù)。依據(jù)《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》，藥品說明書的編寫與修訂有一套嚴(yán)格的流程，目前在我國，盡管超說明書用藥可能并不會受到嚴(yán)格的監(jiān)督，但仍然是不受保護(hù)的。一旦產(chǎn)生糾紛，就可能被定下“違法用藥”的結(jié)論。

鉍劑的藥品說明書中普遍在藥物相互作用一欄中注明：“抗酸藥可干擾本品的使用不能同時(shí)服用”或“不得與抗酸藥同時(shí)服用”，如枸櫞酸鉍鉀膠囊/顆粒/口服液的說明書里注明：本品“不能與強(qiáng)力制酸藥同服，否則可降低療效”；與之類似的鉍劑制劑有膠體果膠鉍膠囊/干混懸劑、膠體酒石酸鉍膠囊、鼠李鉍鎂片。其余鉍劑的藥品說明書中寫明“與抗酸藥藥物相互作用尚不明確”，如復(fù)方鋁酸鉍顆粒、復(fù)方石菖蒲堿式硝酸鉍片、復(fù)方甘鉍鎂片。藥品說明書中未提及與抑酸劑具有相互作用或無明顯相互作用的藥品有：次水楊酸鉍分酸片、復(fù)方顛茄鉍鎂片、枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊、鉍鎂豆蔻片、鉍鎂碳酸氫鈉片、復(fù)方鋁酸鉍膠囊（片）。

超藥品說明書用藥的確有時(shí)可能成為治療某些疾病的新方法及有效方法，但未經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證或未經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的情況下使用，在臨床診療活動中存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，尤其是抑酸劑與鉍劑在大部分鉍劑的藥品說明書中標(biāo)明不能同時(shí)服用的情況下，在臨床大范圍使用有待商榷。如若在有充分文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)支持的情況下，建議有關(guān)部門盡快促進(jìn)鉍劑藥品說明書的更新與修訂，實(shí)現(xiàn)臨床用藥的合理化、合法化。

6 結(jié)語

用于根除H. pylori的藥物繁多，涉及抑酸劑、抗生素、鉍劑，藥物與藥物間的相互作用不容忽視，通過分析以上疑問和現(xiàn)有研究結(jié)果可得出鉍劑確實(shí)會受到PPI的影響，可能會降低鉍劑療效，甚則增加鉍劑吸收，增加鉍劑在重要臟器中的蓄積。目前尚缺乏基于中國人群開展的鉍劑四聯(lián)療法的血鉍濃度測定，也尚未開展不同鉍劑種類、服藥時(shí)間、劑量以及藥物聯(lián)用對鉍劑代謝影響的研究。如何聯(lián)合鉍劑根除H. pylori，尚有許多未確定之處，期待越來越多的學(xué)者參與解析以上疑慮。