李艷超，白萬(wàn)柱，端川勉（吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體組織學(xué)與胚胎學(xué)系，吉林 長(zhǎng)春 00；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 00700；日本獨(dú)立行政法人理化學(xué)研究所，日本 琦玉 5-098）

冠狀病毒是一種具有被膜的單股正鏈RNA病毒，廣泛存在于人類、哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類宿主當(dāng)中，可以引起呼吸、消化以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。大多數(shù)人類冠狀病毒，如hCoV-229E、OC43、NL63和HKU1，只會(huì)引起輕微的呼吸道癥狀，但是自從嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome corona virus, MERSCoV）出現(xiàn)以后，冠狀病毒的致死潛力已經(jīng)引起了世界范圍的關(guān)注[2]。

MERS-CoV在某些國(guó)家和地區(qū)依然肆虐的同時(shí)，2019年12月另外一種高致病性冠狀病毒（SARSCoV-2，以前稱為2019-nCoV）出現(xiàn)在了中國(guó)武漢，并引起了大范圍流行性重癥肺炎——新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）。基因組分析表明SARS-CoV-2與MERS-CoV和SARS-CoV同屬β冠狀病毒，并且與SARS-CoV-Tor2和蝙蝠SARS樣冠狀病毒W(wǎng)IV1具有高度同源性[3]。SARS-CoV-2引起的重癥肺炎與SARS-CoV和MERS-CoV的發(fā)病機(jī)制十分相似[4]，已經(jīng)有證據(jù)表明SARS-CoV-2進(jìn)入宿主的細(xì)胞受體也與SARS-CoV相同[5-6]。

眾所周知，大多數(shù)冠狀病毒具有相似的結(jié)構(gòu)和感染途徑[7-8]，因此我們可以從冠狀病毒已知的感染機(jī)制推測(cè)SARS-CoV-2的感染特性。由于許多證據(jù)表明神經(jīng)侵襲特性是β冠狀病毒的一個(gè)共同特征[1,9-12]，我們推測(cè)SARS-CoV-2也會(huì)像它的同類病毒一樣侵入神經(jīng)系統(tǒng)并引起中樞性呼吸系統(tǒng)衰竭。

1 COVID-19的臨床特點(diǎn)

SARS-CoV-2引起的急性高致死性肺炎，其臨床癥狀與SARS和MERS相似[2,13]。影像學(xué)檢查顯示，大多數(shù)發(fā)燒、干咳和呼吸困難的患者胸部CT掃描會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)磨玻璃樣改變[14]。然而與SARS不同的是，COVID-19患者無(wú)明顯的上呼吸道癥狀和體征，提示SARS-CoV-2的靶細(xì)胞很可能位于下呼吸道[2]。

武漢當(dāng)?shù)蒯t(yī)院第一手臨床數(shù)據(jù)顯示[2,14-15]，COVID-19發(fā)病初期的常見(jiàn)癥狀是發(fā)熱（83%～99%）和干咳（59.4%～82%），且后續(xù)還會(huì)出現(xiàn)最典型的癥狀——呼吸窘迫（約55%），呼吸困難的患者中有一半以上需要重癥監(jiān)護(hù)。重癥監(jiān)護(hù)中46%和65%的患者在短時(shí)間內(nèi)病情急劇惡化并死于呼吸衰竭。需要重癥監(jiān)護(hù)的患者當(dāng)中有11.1%需要高流量氧治療，41.7%需要無(wú)創(chuàng)通氣，還有47.2%需要?jiǎng)?chuàng)傷性機(jī)械通氣[15]。這些數(shù)據(jù)表明大多數(shù)（約89%）重癥患者無(wú)法自主呼吸。據(jù)一名幸存者（武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生，24歲）的主訴，她在重癥監(jiān)護(hù)期間必須保持清醒并且有意識(shí)地進(jìn)行呼吸。她意識(shí)到如果睡著，可能會(huì)因?yàn)闊o(wú)法自主呼吸而導(dǎo)致死亡。遺憾的是，到目前為止尚無(wú)病理報(bào)告檢測(cè)COVID-19引起的呼吸衰竭是否與呼吸中樞損傷有關(guān)。

2 SARS-CoV-2潛在的神經(jīng)侵襲特性

冠狀病毒感染并非局限于呼吸道，它們還能侵入神經(jīng)系統(tǒng)引起神經(jīng)性疾病?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，幾乎所有β病毒都具有神經(jīng)侵襲潛能，例如SARS-CoV[1]、MERSCoV[11]、HCoV-229E[16]、HCoV-OC43[12]、小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus，MHV）[17]以及豬凝血性腦脊髓炎病毒（porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus，HEV）[10,18-19]。

SARS-CoV和MERS-CoV的神經(jīng)侵襲特性近年來(lái)得到了廣泛的驗(yàn)證[1,11]，研究人員在患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)到SARS-CoV和 MERS-CoV病毒顆粒[1,11,20]。SARS-CoV侵入鼻腔后很快進(jìn)入嗅球，并傳遞到一級(jí)、二級(jí)、甚至更遠(yuǎn)的神經(jīng)元[11]。

像SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2也能通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）入侵宿主細(xì)胞[5-6]。在呼吸道中，ACE2廣泛表達(dá)于肺泡、氣管、支氣管、支氣管腺、以及單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜上[4]。值得強(qiáng)調(diào)的是，ACE2也廣泛存在于大腦神經(jīng)元的細(xì)胞膜上[21-22], 這表明SARS-CoV-2很可能也具有神經(jīng)侵襲能力。研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV不僅能夠利用胞吞途徑進(jìn)入宿主細(xì)胞，而且還能利用胞吐方式從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái)[4,23]。SARS-CoV的Spike蛋白與ACE2結(jié)合引起病毒與細(xì)胞膜融合，病毒正鏈RNA基因組隨后釋放到細(xì)胞質(zhì)中，借助宿主細(xì)胞的合成機(jī)器來(lái)復(fù)制后代。SARS-CoV-2既然與SARS-CoV具有相同的受體，它們的感染機(jī)制很可能也相同。

許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，冠狀病毒的神經(jīng)侵襲性是通過(guò)跨突觸傳播形式實(shí)現(xiàn)的。目前研究比較清楚的冠狀病毒是HEV和禽流感病毒（AIV）。HEV67N是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)能夠侵入豬腦的冠狀病毒，它與人冠狀病毒HCoV-OC43的同源序列高達(dá)91%以上[11,24-25]。HEV67N侵入小豬鼻黏膜、扁桃體、肺和小腸之后，通過(guò)周圍神經(jīng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到控制消化道蠕動(dòng)的延髓神經(jīng)元，進(jìn)而破壞這些神經(jīng)元引起嘔吐等癥狀[18-19]。我們?cè)?jīng)通過(guò)電子顯微鏡技術(shù)檢測(cè)了HEV67N在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳播方式，發(fā)現(xiàn)HEV67N可以通過(guò)Clathrin介導(dǎo)的內(nèi)吞/胞吐形式在突觸前后實(shí)現(xiàn)跨突觸傳播[10]。

傳染性禽流感病毒在神經(jīng)之間的傳遞方式也是如此[26-27]，禽流感病毒經(jīng)鼻腔接種小鼠后除了引起支氣管炎或肺炎外，還會(huì)進(jìn)入腦干引起神經(jīng)系統(tǒng)感染[27]。腦干受累區(qū)域主要是孤束核和疑核。孤束核接受呼吸道和肺內(nèi)化學(xué)和機(jī)械感受器傳來(lái)的感覺(jué)神經(jīng)纖維[28-30],孤束核和疑核的傳出神經(jīng)纖維主要支配呼吸道平滑肌、氣管腺以及肺內(nèi)血管等。這些神經(jīng)解剖聯(lián)系暗示冠狀病毒從肺和呼吸道傳入腦干后，能夠破壞延髓神經(jīng)元引起中樞性呼吸衰竭[27]。

綜上所述，神經(jīng)侵襲性是冠狀病毒的一個(gè)共同特性，因此亟需證實(shí)SARS-CoV-2引起的呼吸衰竭是否與中樞神經(jīng)損傷有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，COVID-19患者從出現(xiàn)癥狀到呼吸困難的平均時(shí)間為5 d，到入院的平均時(shí)間為7 d，到重癥監(jiān)護(hù)的平均時(shí)間為8 d[15]。這一潛伏期足夠病毒從外周侵入腦干并破壞中樞神經(jīng)元。事實(shí)上，一些COVID-19患者的確出現(xiàn)了頭痛（約8%）、惡心和嘔吐（約1%）等神經(jīng)癥狀。

3 認(rèn)識(shí)SARS-CoV-2的神經(jīng)侵襲潛能的重要性

作為一種新型肺炎，COVID-19目前尚無(wú)有效的治療手段，因此認(rèn)識(shí)SARS-CoV-2可能的神經(jīng)侵襲特性對(duì)預(yù)防和治療COVID-19引起的呼吸衰竭具有重要的指導(dǎo)意義。

如果患者的呼吸衰竭確實(shí)與SARS-CoV-2神經(jīng)侵襲特性有關(guān)，那么佩戴口罩無(wú)疑是預(yù)防呼吸窘迫的最有效措施。同時(shí)，我們也可以解釋為什么一些患者容易發(fā)生呼吸衰竭，而另一些患者卻沒(méi)有呼吸衰竭。由于首次接觸SARS-CoV-2，武漢大多數(shù)患者很有可能沒(méi)有任何防護(hù)措施，因此經(jīng)呼吸道感染的患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)中國(guó)其他城市。

鑒于SARS-CoV-2潛在的神經(jīng)侵襲特性，患者一旦確診應(yīng)盡早采用呼吸道吸入抗病毒藥物阻斷病毒進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)于出現(xiàn)呼吸窘迫的患者，最好采用能夠穿過(guò)血腦屏障的有效抗病毒藥物來(lái)抑制病毒在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的復(fù)制。由于冠狀病毒隱藏在免疫系統(tǒng)不易到達(dá)的神經(jīng)元內(nèi)，即使患者已經(jīng)從急性感染中恢復(fù)，也無(wú)法保證他們體內(nèi)的病毒已經(jīng)完全清除。目前已經(jīng)有證據(jù)表明，COVID-19患者在恢復(fù)期內(nèi)仍然可以檢測(cè)到病毒的存在[31]。