李海嶸，陳關良，方小麗，蔡興赳，許榮麗，林慕如

（海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南省臨床醫(yī)學研究院心血管病研究所，海南 ?？?570311）

心力衰竭是各種心臟病最嚴重的表現(xiàn)之一或晚期階段的一組臨床綜合征，死亡率和再住院率居高不下。一項對國內(nèi)10 714例心力衰竭患者住院期間調(diào)查顯示，心力衰竭的主要死亡原因為左心收縮功能不全性心力衰竭（59%）[1-2]。以往認為心力衰竭是一種不斷發(fā)展的疾病，一旦發(fā)生心力衰竭即便沒有發(fā)生新的心臟損害，在各種已經(jīng)激活的病理生理變化作用下，心功能不全將不斷惡化進展[3]。但近些年來，隨著左西孟旦等新型心力衰竭治療藥物的出現(xiàn)，以及心臟再同步化治療、左室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）等新型器械治療的應用，研究發(fā)現(xiàn)治療后患者心室容積和質(zhì)量也存在不同程度的降低，部分心室甚至恢復到正常形態(tài)大小。這種改變反映了心肌大小和功能的生物學好轉(zhuǎn)以及心室結(jié)構(gòu)和組織的修復，伴隨左心室舒張末期壓力與容積的關系向正?；较蜣D(zhuǎn)變，稱為“逆向重構(gòu)”[4-5]。這一發(fā)現(xiàn)迅速成為心力衰竭研究領域新的焦點，雖然目前已經(jīng)仔細研究和認識逆向重構(gòu)的各種可能病理生理機制，但仍不清楚這些機制在整體上如何推動心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復，現(xiàn)有的研究和認識之間也存在一些爭議和矛盾之處，下面就一些關鍵性爭議進行探討。

1 心力衰竭逆向重構(gòu)存在差異性生物學特征

臨床研究表明，已發(fā)生心力衰竭逆向重構(gòu)患者預后存在明顯差異。部分患者發(fā)生逆向重構(gòu)后心臟結(jié)構(gòu)和功能恢復正常或趨近于正常，在此后的隨訪中，無需任何治療情況下沒有再次出現(xiàn)心力衰竭事件，而部分患者隨著時間的推移發(fā)生復發(fā)性心力衰竭事件可能性增加[4]。基于逆向重構(gòu)的不同臨床結(jié)果，有學者提出將逆向重構(gòu)劃分為心肌復原和心肌緩解兩種情況。心肌復原應用于描述與之相關的分子、細胞、心肌和心室?guī)缀巫兓恼；?，這部分患者預后不發(fā)生心力衰竭事件。而心肌緩解應該用于指分子、細胞、心肌和心室?guī)缀巫兓慕；?，這些變化能夠引起心臟逆向重構(gòu)，但不足以阻止今后在正常和/或異常的血流動力學負荷時心力衰竭的再次發(fā)生。這種基于生物學特征劃分方法雖然可以將逆向重構(gòu)不同預后區(qū)分開，但仍沒有回答和解決二者間的關聯(lián)，是同一種生物學現(xiàn)象的不同階段，還是兩種截然不同的生物學現(xiàn)象？目前仍不得而知。且這種通過患者結(jié)局預后判斷的分類方法嚴重滯后于臨床治療，有 “事后諸葛亮”之嫌。但從中可以得出一些啟示，在心力衰竭逆向重構(gòu)期間心臟結(jié)構(gòu)和功能的正?；⒉灰欢ㄒ馕吨@些心臟內(nèi)在的生物學機制實際上變得正常，只有研究真正確切認識清楚心肌復原和心肌緩解之間潛在的生物學差異和聯(lián)系，尋找新的治療策略在這些患者中啟動和加速逆向重構(gòu)，才能對臨床實踐有真正的指導意義。

2 心力衰竭逆向重構(gòu)臨床評價尚無統(tǒng)一判斷標準

心力衰竭逆向重構(gòu)受血流動力學、神經(jīng)—體液因素、表觀遺傳因素和遺傳因素影響，心肌主要在肌細胞、心肌間質(zhì)、微血管密度等方面發(fā)生了修復性改變，其外在表現(xiàn)形式是心室的縮小、室壁結(jié)構(gòu)的恢復以及收縮和舒張功能的正?；Ｄ壳靶呐K逆向重構(gòu)的臨床評價方法也主要集中在心臟的結(jié)構(gòu)和功能方面，主要的評價方法有超聲心動圖、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）、生物標志物。經(jīng)胸超聲心動圖臨床應用廣泛，使用簡便，可動態(tài)觀察心臟的結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能，是臨床評價心臟結(jié)構(gòu)和功能最常用的方法，但目前尚無統(tǒng)一心力衰竭逆向重構(gòu)超聲觀察指標。最早有學者應用左心室舒張末期壓力與容積的關系評價心力衰竭逆向重構(gòu)[6-7]，也有學者認為，左心室容積和左室射血分數(shù)是臨床更為實用的左心室逆向重構(gòu)評估指標[8]。還有一項薈萃分析表明[9]，左心室射血分數(shù)升高，左心室舒張末期內(nèi)徑和容積、左心室收縮末期內(nèi)徑和容積，以及左心室質(zhì)量的降低是反映逆向重構(gòu)的可靠證據(jù)，且與臨床預后存在顯著相關性。目前CMR技術(shù)是測量心室容積、室壁厚度、左心室質(zhì)量和左室射血分數(shù)等心臟結(jié)構(gòu)和功能指標的“金標準”，其準確度明顯優(yōu)于超聲心動圖。此外，部分CMR成像技術(shù)能觀察心肌間質(zhì)和微循環(huán)的病變，并據(jù)此判斷逆向重構(gòu)的發(fā)生[10-11]。逆向重構(gòu)是一系列心肌生物學表現(xiàn)變化的結(jié)果，故生物標志物應是最佳評價標準。但現(xiàn)有的各種生物標志物均不能直接評估心臟逆向重構(gòu)，部分生物標志物如N末端B型利鈉肽原和可溶性生長刺激表達基因2蛋白臨床證實可用于預測逆向重構(gòu)的發(fā)生。其他還有單光子發(fā)射計算機斷層顯像下心肌灌注成像和心內(nèi)膜心肌活檢等。綜上所述，雖然逆向重構(gòu)臨床評價方式很多，但多是間接指標，尚無能夠反映和衡量心肌逆向重構(gòu)基本生物學“始動因素”直接指標。沒有統(tǒng)一判斷標準，就容易造成不同研究間對逆向重構(gòu)評價體系不同，研究結(jié)論可信度良莠不齊，不利于對逆向重構(gòu)病理生理機制的研究。

3 心力衰竭逆向重構(gòu)有效治療方案莫衷一是

對于左室收縮功能不全性心力衰竭患者而言，左心室逆向重構(gòu)無疑是一個預后改善的積極表現(xiàn)。左心室逆向重構(gòu)一般定義為在收縮功能不全性心力衰竭患者中，左室射血分數(shù)隨著時間變化逐漸增加，同時伴有左室舒張末容積縮小。盡管在最佳藥物治療下，可能自發(fā)的出現(xiàn)左心室逆向重構(gòu)，但更多數(shù)情況下左心室逆向重構(gòu)發(fā)生在這些條件下：間接獲益于心臟負荷的減輕，如主動脈瓣關閉不全治療術(shù)后；直接獲益于某些侵入性的治療方法例如LVAD、心臟再同步治療。而對于某些特定病因引起的心力衰竭（急性心肌炎、圍產(chǎn)期心肌病等），高達40%～50%心力衰竭患者發(fā)生臨床癥狀恢復以及左心室結(jié)構(gòu)和功能正?；痆12-13]。但在大多數(shù)情況下，左心室逆向重構(gòu)不會導致“正?！毙呐K，基因表達譜分析研究表明，盡管對LVAD支持有典型的逆向重構(gòu)形態(tài)學和功能反應，但只有大約5%在衰竭心臟中失調(diào)的基因經(jīng)LVAD支持后恢復正常[14]。心力衰竭逆向重構(gòu)有效治療方式眾多，這就給臨床帶來困惑，心力衰竭的逆向重構(gòu)究竟是獲益于心臟負荷減輕，受益自藥物使用后神經(jīng)—體液因素的變化，還是得利于心肌收縮協(xié)調(diào)性的改善，亦或是上述治療方案間相互協(xié)調(diào)作用的結(jié)果？事實上真正與逆向重構(gòu)生物學機制對應且有效的治療方案目前仍不清楚，有待于對這些研究進行有效的薈萃分析，甚至選擇適當?shù)幕颊哌M行臨床試驗后得出。

4 結(jié)語

綜上所述，心臟為適應心力衰竭時許多不良改變，經(jīng)歷結(jié)構(gòu)和功能上諸多變化（心室重構(gòu)），最終導致心力衰竭疾病進展。許多臨床和流行病學研究還表明，心力衰竭具有潛在的可逆性，并且心臟能夠有利地逆轉(zhuǎn)心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。但目前尚不清楚這些變化究竟如何推動心室結(jié)構(gòu)和功能恢復正常，也就是說仍存在許多亟待解決的難題：我們根本不明白心肌逆向重構(gòu)的基本生物學“始動因素”是什么，我們也不了解它們是如何相互協(xié)調(diào)的。更重要的是，我們不理解為什么有時逆向重構(gòu)發(fā)生后未再出現(xiàn)心力衰竭事件，以及為什么有時逆向重構(gòu)發(fā)生后出現(xiàn)心力衰竭事件復發(fā)，甚至是哪種治療方式更有利于逆向重構(gòu)發(fā)生。但毋庸置疑的是客觀上確實存在逆向重構(gòu)這一現(xiàn)象，并且研究這一現(xiàn)象后面的病理生理機制有里程碑式的意義，可以將目前減弱重構(gòu)的“消極”治療方式，變革為尋找新的“積極”治療策略，在這些患者中啟動和加速逆向重構(gòu)，讓心臟趨近正常甚至恢復正常。鑒于我們目前對逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的生物學機制缺乏了解以及逆向重構(gòu)存在不同的臨床結(jié)果，實謂之任重道遠！