鄭荔莉，方劍英，翁愛彬

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，福建 莆田 351100)

癲癇為神經(jīng)科第二大疾病，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的疾病，由大腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電引發(fā)，具有發(fā)病突然、反復(fù)和短暫的特點(diǎn)。癲癇主要分為部分性發(fā)作癲癇、全面性發(fā)作癲癇和不確定部位發(fā)作癲癇，引起癲癇發(fā)作的因素比較復(fù)雜[1]。目前治療癲癇的藥物中，我院首選丙戊酸鈉和卡馬西平。本研究采用回顧性方法，收集莆田學(xué)院附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)應(yīng)用抗癲癇藥患者的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，結(jié)合患者一般情況及聯(lián)合用藥情況等進(jìn)行分析，探討臨床使用抗癲癇藥存在的問題，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月至2017年12月我院門診和住院病房使用卡馬西平或丙戊酸鈉申請進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的癲癇患者，共1 551例；其中，單獨(dú)使用丙戊酸鈉的患者1 107例，單獨(dú)使用卡馬西平的患者403例，二者聯(lián)合應(yīng)用的患者41例。

1.2 方法

采用回顧性方法，1 551例癲癇患者使用卡馬西平、丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，觀察血藥濃度對治療效果的影響。

1.3 血樣的采集測定

要測定患者用藥后的血藥濃度，需在規(guī)律服用藥物后3～5 d后采集靜脈血，采用全自動生化分析儀(西門子公司)，測定血藥谷濃度。

1.4 有效血藥濃度范圍

丙戊酸鈉有效血藥濃度為50～100 μg/ml，血藥濃度<50 μg/ml時(shí)表示低于有效濃度，血藥濃度>100 μg/ml時(shí)機(jī)體容易中毒；卡馬西平有效血藥濃度為4～12 μg/ml，血藥濃度<4 μg/ml表示低于有效濃度，血藥濃度>12 μg/ml時(shí)機(jī)體容易中毒[2]。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：用藥后，癲癇發(fā)作控制，或發(fā)作次數(shù)在相同周期內(nèi)較治療前減少>75%，發(fā)作時(shí)癥狀和持續(xù)時(shí)間均明顯減輕和縮短，腦電圖改善。有效：用藥后，癲癇發(fā)作次數(shù)在相同周期內(nèi)較治療前減少50%～75%，發(fā)作癥狀和持續(xù)時(shí)間有不同程度的減輕和縮短，腦電圖略有改善。無效：用藥后，癲癇發(fā)作的次數(shù)、臨床癥狀等均無變化，甚或趨向嚴(yán)重。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段患者抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較

不同年齡段患者單獨(dú)使用丙戊酸鈉、卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表1—2。

表1 不同年齡段患者單獨(dú)使用丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 1 Results of blood concentration monitoring of sodium valproate in patients of different age groups

表2 不同年齡段患者單獨(dú)使用卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 2 Monitoring results of blood concentration of carbamazepine in patients of different age groups

2.2 抗癲癇藥血藥濃度與臨床療效的關(guān)系

1 107例單獨(dú)使用丙戊酸鈉的患者中，丙戊酸鈉血藥濃度為有效血藥濃度(50～100 μg/ml)患者的治療總有效率明顯高于丙戊酸鈉血藥濃度<50 μg/ml的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；403例單獨(dú)使用卡馬西平的患者中，卡馬西平血藥濃度為有效血藥濃度(4～12 μg/ml)患者的治療總有效率明顯高于卡馬西平血藥濃度<4 μg/ml的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。有效血藥濃度是根據(jù)大部分患者的情況所統(tǒng)計(jì)出的治療數(shù)據(jù)，但由于部分患者身體的特殊性，對其起效果的血藥濃度并不在該范圍內(nèi)，對于這部分患者，建議進(jìn)行藥物的基因檢測。

表3 單獨(dú)使用抗癲癇藥血藥濃度與臨床療效的關(guān)系Tab 3 Relationship between blood concentration of anti-epileptic drugs and clinical efficacy

2.3 聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉與其他藥品患者的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉與其他藥品患者的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表4。必要情況下，丙戊酸鈉可與左乙拉西坦、奧卡西平等新型抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用。

表4 聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉與其他藥品患者的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 4 Monitoring results of blood concentrations of sodium valproate in patients treated with sodium valproate combined with other drugs

3 討論

3.1 抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測與治療效果的相關(guān)性

丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，適用于各種類型癲癇的發(fā)作。本研究中，單獨(dú)使用丙戊酸鈉并監(jiān)測血藥濃度的患者共1 107例，丙戊酸鈉的療效與其血藥濃度存在較好的相關(guān)性。403例單獨(dú)使用卡馬西平并監(jiān)測血藥濃度的患者中，有292例患者的血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)，8例患者的血藥濃度超過有效血藥濃度。丙戊酸鈉監(jiān)測的1107例結(jié)果中，有223例患者的血藥濃度低于有效血藥濃度。因?yàn)楸焖徕c主要用于兒童及手術(shù)預(yù)防癲癇發(fā)作，兒童處于生長發(fā)育期，體質(zhì)量變化較快，往往在治療藥物監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)血藥濃度偏低才添加劑量。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分患者服用丙戊酸鈉的目的是為了控制發(fā)病，其使用劑量方面也控制得較低。

3.2 年齡與抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果、治療效果的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，患者年齡不同，丙戊酸鈉、卡馬西平在體內(nèi)的血藥濃度均不相同，可見年齡對血藥濃度的影響較為顯著。1 107例單獨(dú)使用丙戊酸鈉的患者中，<15歲的患兒有534例，其中213例的血藥濃度不在有效血藥濃度范圍內(nèi)；>50歲的患者有128例，其中54例的血藥濃度不在有效血藥濃度范圍內(nèi)。推測不同年齡的患者，其自身發(fā)育存在很大的差異，對丙戊酸鈉的清除率不同[3]。<15歲的患兒，身體還在發(fā)育，身高、體質(zhì)量逐日增長，變化比較快，器官發(fā)育還沒有完善，若按照傳統(tǒng)的根據(jù)體質(zhì)量制訂給藥劑量的方法，會造成血藥濃度低于有效血藥濃度，使癲癇發(fā)作不能得到有效控制。同時(shí)，兒童未發(fā)育完善的生理功能也導(dǎo)致酶代謝功能不完善。血藥濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用也是為了適當(dāng)消除年齡、性別和體質(zhì)量等生理的差異，從而避免劑量過大或血藥濃度過高等造成的各臟器不適反應(yīng)，避免機(jī)體不同程度的損傷。>50歲的患者，身體各項(xiàng)機(jī)能逐漸減退，如肝藥酶活性降低、藥物排泄能力減弱等原因會影響丙戊酸鈉的體內(nèi)代謝。因此，老年患者使用抗癲癇藥治療時(shí)，積極開展血藥濃度監(jiān)測，可以為臨床醫(yī)師提供大量且有價(jià)值的數(shù)據(jù)，對臨床用藥具有一定的指導(dǎo)作用。但是，制訂給藥方案時(shí)不應(yīng)單考慮血藥濃度，而應(yīng)結(jié)合患者的病史、當(dāng)前身體各項(xiàng)指標(biāo)和現(xiàn)階段其他病情用藥情況，實(shí)施個體化給藥方案[4]。醫(yī)師在使用丙戊酸鈉、卡馬西平時(shí)，要注意多方面綜合考慮患者情況，以控制患者的病情。

3.3 抗癲癇藥血藥濃度與療效的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用丙戊酸鈉的患者中，丙戊酸鈉血藥濃度為有效血藥濃度(50～100 μg/ml)患者的治療總有效率明顯高于丙戊酸鈉血藥濃度<50 μg/ml的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單獨(dú)使用卡馬西平的患者中，卡馬西平血藥濃度為有效血藥濃度(4～12 μg/ml)患者的治療總有效率明顯高于卡馬西平血藥濃度<4 μg/ml的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢姡焖徕c、卡馬西平的血藥濃度在有效血藥濃度內(nèi)時(shí)具有一定的療效，能有效控制癲癇發(fā)作，使患者癥狀得到好轉(zhuǎn)，應(yīng)用比較安全。

223例單獨(dú)使用丙戊酸鈉血藥濃度低于有效血藥濃度患者的總有效率為57.85%，表明部分患者即使血藥濃度低于有效血藥濃度下限，也能產(chǎn)生一定的治療效果。這可能是因?yàn)榘d癇的控制除與最直接的治療藥物血藥濃度有關(guān)外，還可能與癲癇的發(fā)作類型(如失神性發(fā)作、大發(fā)作等)、患者的發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、合并疾病、病程長短和選藥是否正確有關(guān)等諸多因素有關(guān)。丙戊酸鈉的血漿蛋白結(jié)合率為85%～95%，產(chǎn)生藥理作用的是游離丙戊酸；其蛋白結(jié)合率因患者的生理狀況不同而存在差異，這也是癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度有明顯個體差異的原因[5-6]。同時(shí)，臨床部分患者服用丙戊酸鈉、卡馬西平是為了預(yù)防癲癇發(fā)病，而不是治療性用藥，在給藥劑量上可能會相對保守，最終只達(dá)到預(yù)防發(fā)作的作用。所以，在調(diào)整劑量時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者自身情況，并參照血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，若患者的血藥濃度位于有效血藥濃度下限但有臨床療效，可不必強(qiáng)行增加給藥劑量將血藥濃度控制在治療窗內(nèi)[7-8]。

卡馬西平的藥動學(xué)與生理狀況有很大相關(guān)性，患者即使服用正常劑量，其血藥濃度也可能會相差很大[9]。文獻(xiàn)報(bào)道，如果患者長期服用卡馬西平，血藥濃度>20 μg/ml時(shí)可能會發(fā)生抽搐，則不易與癲癇發(fā)作相區(qū)別[10]。臨床的情況具有復(fù)雜的一面，提醒醫(yī)師在臨床診療時(shí)不能僅憑借經(jīng)驗(yàn)給藥，應(yīng)重視血藥濃度監(jiān)測。

3.4 丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的治療效果

本研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用213例次，主要涉及左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯及奧卡西平等。丙戊酸鈉與卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，21.95%的患者丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)有效血藥濃度。這主要是因?yàn)榭R西平屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加快丙戊酸鈉的代謝，導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低，且可能引起肝毒性及其他不良反應(yīng)。丙戊酸鈉與拉莫三嗪、托吡酯等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，57.41%的患者丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)到有效血藥濃度，這與拉莫三嗪能阻滯丙戊酸鈉代謝有相關(guān)性，上述藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療指數(shù)可以得到有效提升，大多數(shù)情況下安全、患者可耐受。但是，為避免藥物使用過量傷害患者機(jī)體，聯(lián)合用藥時(shí)更應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，以便在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)能及時(shí)調(diào)整藥物劑量。癲癇一般以發(fā)作類型作為選藥依據(jù)，單用1種藥物可以減少藥物相互作用和不良反應(yīng)，并且有利于療效評估。絕大多數(shù)患者僅使用1種藥物即可達(dá)到滿意的效果[11]。聯(lián)合用藥不一定提高療效，反而可能引起血藥濃度不穩(wěn)定而影響療效。我院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，80%～85%的患者使用1種抗癲癇藥即能完全控制癲癇發(fā)作。部分難治性、頑固性癲癇需聯(lián)合用藥，較常見的是丙戊酸鈉與卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用。卡馬西平可增加丙戊酸鈉的代謝產(chǎn)物，使丙戊酸鈉的血漿濃度升高20%～25%[12]。

3.5 患者用藥依從性對治療效果的影響

用藥依從性是影響患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的因素之一，患者拒絕服用藥物、未按時(shí)服藥、遺漏服藥或者不按醫(yī)生囑咐用藥等均會對抗癲癇藥血藥濃度產(chǎn)生影響。因此，在進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測時(shí)，應(yīng)盡量排除這一影響因素，以便更好地考慮和確定其他可能因素的作用[13]。

綜上所述，抗癲癇藥血藥濃度受病理、生理?xiàng)l件、環(huán)境、遺傳及聯(lián)合用藥等多種因素影響。為了更好地發(fā)揮控制癲癇的效果，減少不良反應(yīng)，醫(yī)師在用藥時(shí)應(yīng)提倡單一用藥，從小劑量開始并逐漸調(diào)整，適時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，為患者制訂個體化的治療方案。