甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退均是心力衰竭(HF)的潛在原因[1]。最近有報(bào)道稱亞臨床甲狀腺功能減退(亞甲減)與動(dòng)脈粥樣硬化、HF的發(fā)展和心血管死亡有關(guān)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，亞甲減相關(guān)的臨床癥狀較少且不典型,與心功能、運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化均有關(guān)聯(lián)[3]。然而,關(guān)于亞甲減對HF病人的影響知之甚少?；诖?本研究旨在探討亞甲減與HF病人不良預(yù)后是否有關(guān)聯(lián),以及對潛在的血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 對2010～2015年期間在海南省人民醫(yī)院就診的1405例60歲以上的失代償性HF病人進(jìn)行前瞻性觀察研究。失代償性HF的診斷根據(jù)中國心力衰竭診斷和治療指南2014版[4]。所有病人出院時(shí)留取血液樣本,以備批量檢測。排除標(biāo)準(zhǔn):正在接受胺碘酮、甲狀腺激素和(或)抗甲狀腺藥物治療的病人,以及在隨訪期間接受甲狀腺手術(shù)或放射治療的病人,最終入組1100例研究對象。

根據(jù)病人血清促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)的水平將其中0.4 mIU/L≤TSH≤4 mIU/L和9.1 pmol/L≤FT4≤24.7 pmol/L的病人分為甲狀腺功能正常組(正常組);TSH>4 mIU/L和9.1 pmol/L≤FT4≤24.7 pmol/L病人分為亞甲減組。出院后1周內(nèi)檢測2組病人的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),并比較2組的超聲心動(dòng)圖、心導(dǎo)管檢查結(jié)果、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(CPET)的臨床特征和參數(shù)。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.2.1 HF預(yù)后相關(guān)合并癥的評估:對于心臟事件和全因死亡的評估,我們對病人隨訪至2017年。心臟事件定義為心衰惡化或心源性死亡。由經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)Framingham標(biāo)準(zhǔn)及心電圖和心電監(jiān)護(hù)記錄來區(qū)分心室顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心衰惡化。

1.2.2 TSH、FT4和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平的檢測:使用雅培i2000化學(xué)發(fā)光分析儀及雅培原裝試劑測定血清TSH、FT4和FT3。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖的檢測:所有病人均行超聲心動(dòng)圖檢測,統(tǒng)計(jì)參數(shù)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房容積、早期射血流速與二尖瓣環(huán)流速的比值(E/e′)、右心室面積變化率(RV-FAC)和下腔靜脈直徑。使用Simpson方法在心尖四腔切面中計(jì)算LVEF。根據(jù)超聲多普勒血流和組織多普勒成像,計(jì)算E/e’。RV-FAC反映右室收縮功能,定義為(舒張末期面積-收縮末期面積)/舒張末期面積×100%。所有測量均使用同一個(gè)超聲系統(tǒng)(西門子-ACUSON Sequoia)進(jìn)行。

1.2.4 CPET:采用日本福田醫(yī)療器械公司生產(chǎn)的心肺運(yùn)動(dòng)測試儀及AE-300S呼吸監(jiān)測器,運(yùn)動(dòng)器械為功率自行車,采用遞增功率運(yùn)動(dòng)方案,根據(jù)受試者的心肺功能狀態(tài)以及日?；顒?dòng)能力選擇適合的功率負(fù)荷,在醫(yī)生的監(jiān)督下進(jìn)行癥狀限制性最大量CPET。運(yùn)動(dòng)期間測量分鐘通氣量(VE)、耗氧量(VO2)、二氧化碳排出量(VCO2)、二氧化碳通氣當(dāng)量(VE/VCO2)斜率、峰值VO2測量為最后30 s運(yùn)動(dòng)的平均值,使用V-slope方法計(jì)算通氣無氧閾值。

1.2.5 心導(dǎo)管檢查和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測:住院期間所有病人在癥狀和體征穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行右心導(dǎo)管和左心導(dǎo)管檢查,診斷HF的病因和嚴(yán)重程度。右心導(dǎo)管測試參數(shù)包括肺動(dòng)脈壓(PAP),肺動(dòng)脈楔壓(PAWP),右心房壓,主動(dòng)脈壓,左心室舒張末期壓,心輸出量,心臟指數(shù),肺血管阻力(PVR),PVR指數(shù),全身血管阻力(SVR)和 SVR指數(shù)。心臟指數(shù)等于心輸出量/基礎(chǔ)面積計(jì)算。(平均PAP-平均PAWP)/心輸出量來計(jì)算PVR。通過(平均主動(dòng)脈壓-平均右心房壓)/心輸出量計(jì)算SVR。通過(平均主動(dòng)脈壓-平均右心房壓)/心臟指數(shù)計(jì)算SVR指數(shù)。所有測量均使用Swan-Ganz氣囊漂浮導(dǎo)管和美國GE公司的血液動(dòng)力學(xué)記錄系統(tǒng)進(jìn)行,根據(jù)不同情況,采用熱稀釋法或肺血流Fick法計(jì)算心輸出量和PVR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的定量變量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后再分析，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)。分類變量以頻數(shù)、百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Spearman相關(guān)分析評估甲狀腺激素與其他參數(shù)之間的相關(guān)性。Kaplan-Meier曲線分析心臟事件發(fā)生率和全因死亡率,并使用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。使用單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析預(yù)后影響因素。P<0.10的單變量參數(shù)納入到多變量分析中。使用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 24.0進(jìn)行所有分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特點(diǎn) 在1100例HF病人中,132例病人(12.0%)屬于亞甲減,911例病人甲狀腺功能正常(82.8%)。亞甲減組的紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的比例顯著高于正常組;2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、心率和缺血性心臟病方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亞甲減組慢性腎臟疾病和貧血的患病率高于正常組(P<0.05)。在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)中,與正常組相比,亞甲減組的TSH和BNP水平顯著升高(P<0.05),FT4和FT3水平略低。2組超聲心動(dòng)圖參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床特征比較

續(xù)表1:

項(xiàng)目正常組(n=911)亞甲減組(n=132) 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)( x±s) LVEF(%)43.8±15.542.7±15.8 左心房容積(mL)79.7±59.080.5±52.7 E/e′10.8±6.612.5±9.3 RV-FAC(%)47.3±10.745.7±11.2 下腔靜脈直徑(mm)14.7±4.714.9±5.5 治療藥物(n,%) RAS抑制劑672(73.8)97(73.5) β受體阻滯劑680(74.6)94(71.2) 利尿劑539(59.2)86(65.2) 正性肌力藥76(8.3)14(10.6)

注:與正常組比較,*P<0.05;BNP:B型利尿鈉肽;RAS:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

2.2 CPET及右心導(dǎo)管檢測結(jié)果 與正常組比較,亞甲減組VE/VCO2更高(P=0.001)。亞甲減組收縮期、舒張期及平均肺動(dòng)脈壓均高于正常組(P均<0.05);亞甲減組的右房壓、LV舒張末期壓力、PVR、SVR、PVR指數(shù)、SVR指數(shù)均高于正常組(P均<0.05)。見表2。

表2 CPET和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果

注:與正常組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 HF病人預(yù)后及其影響因素分析 在隨訪期間(平均1098 d),有232例心衰惡化,236例死亡(108例心源性死亡和128例非心臟病死亡)。在Kaplan-Meier生存曲線圖中,亞甲減組心臟事件發(fā)生率和全因死亡率顯著高于正常組(P<0.01)。見圖1。在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中,校準(zhǔn)年齡、性別、BMI、收縮壓、心率、NYHA心功能分級(jí)、缺血性心臟病、高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎病、貧血、心房顫動(dòng)、吸煙史、血鈉水平、C-反應(yīng)蛋白、BNP和LVEF混雜因素后,甲狀腺功能(亞甲減VS正常)和TSH水平(連續(xù)變量),是HF病人心臟事件發(fā)生率和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(P均<0.05)。見表3。

表3 HF病人心臟事件與全因死亡率的Cox回歸分析結(jié)果

圖1 2組心臟事件和全因死亡率比較

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道各國普通人群中亞甲減的患病率為4%～10%,美國為4%～8.5%,我國為0.91%～6.05%,患病率隨年齡增長而增高,女性多見。超過60歲的婦女中患病率可以達(dá)到20%左右[5]。亞甲減是缺血性心臟病發(fā)生的危險(xiǎn)因素,它可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常[6]。本研究中亞甲減組心衰發(fā)生率超過10%,且預(yù)后不良,同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)能力受損,肺動(dòng)脈壓和PVR升高。

3.1 亞甲減和老年HF病人不良預(yù)后的關(guān)系 Mayor[7]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥合并HF病人的頑固性心衰、惡性心律失常、心源性死亡的發(fā)生率明顯高于甲狀腺功能正常的HF病人。Yamamoto等[8]發(fā)現(xiàn),在心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)亞甲減病人中TSH水平顯著升高,但T3和T4水平幾乎正常,該結(jié)果提示,在HF病人中TSH血清水平可以作為了解心肌功能受損程度、評估預(yù)后及觀察療效的重要參數(shù)。近年來,許多研究觀察到慢性HF病人中發(fā)生亞甲減的比例顯著高于正常人群[9-10]。He 等[11]對1047位無原發(fā)性甲狀腺疾病的可疑冠心病病人進(jìn)行了平均31個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)亞甲減病人冠心病患病率和死亡率(總死亡率和心臟病死亡率)較高。

3.2 亞甲減對老年HF病人不良預(yù)后影響的機(jī)制 關(guān)于亞甲減對HF的影響,可以考慮幾種機(jī)制。首先,甲狀腺功能減退癥引起的心血管代謝功能改變與甲亢引起的改變完全相反,最普遍發(fā)生的是在活動(dòng)或休息狀態(tài)下左室舒張功能受損[12]。除此之外,亞甲減對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良的影響包括心動(dòng)過緩、肌收縮力減弱、舒張充盈延遲、外周血管阻力增加、心臟前負(fù)荷減小、心臟后負(fù)荷增加、心臟正性肌力作用和變時(shí)性功能下降、心輸出量減少等[13]。第二,甲狀腺疾病(包括顯性甲狀腺功能減退和亞甲減)與肺動(dòng)脈高壓之間的聯(lián)系。采用甲狀腺激素治療可引起肺動(dòng)脈高壓的改變[14],而PAP和PVR的增加與HF病人的死亡率相關(guān)[15]。本研究結(jié)果表明,亞甲減HF病人的左室舒張末壓、PAP、PVR、SVR水平均高于甲狀腺功能正常病人,而VO2峰值低于甲狀腺功能正常病人，與上述研究相符。第三,亞甲減相關(guān)性貧血可能是運(yùn)動(dòng)能力下降的原因之一。盡管甲狀腺功能減退癥與貧血之間的關(guān)系尚不清楚,但有研究發(fā)現(xiàn)亞甲減會(huì)引起鐵缺乏從而引起小細(xì)胞低色素性貧血[16]。在本研究中,亞甲減組的貧血患病率高于正常組。而貧血是引起HF不良預(yù)后的重要因素之一[17]。

總之,在老年HF病人中,亞甲減可能與不良預(yù)后相關(guān),并伴有運(yùn)動(dòng)能力受損和肺動(dòng)脈壓升高。