低蛋白血癥是充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)病人的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素[1]。低蛋白血癥是袢利尿劑產(chǎn)生利尿劑抵抗(diuretic resistance) 的重要因素[2]。根據(jù)Starling定律，由低蛋白血癥引起的低血漿滲透壓導(dǎo)致血管內(nèi)液體向血管外轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)了心源性肺水腫的發(fā)生[3]。臨床上加用白蛋白后能提高袢利尿劑的利尿效果，但白蛋白不僅費(fèi)用高且不易得到。托伐普坦(Tolvaptan)是血管加壓素V2受體拮抗劑，是一種新型口服利尿劑。托伐普坦產(chǎn)生不含電解質(zhì)的自由水利尿，水排出后，血管里的滲透壓增高，組織里的水就被吸引到血管里，這樣既有利于消除組織水腫，也有助于維持血管內(nèi)的容量穩(wěn)定[4]。據(jù)報(bào)道，托伐普坦可改善肝臟水腫，而不依賴于血清白蛋白水平[5]。然而，在中重度低蛋白血癥的高齡CHF病人中，托伐普坦的療效與安全性尚未明確。本項(xiàng)研究的目的是明確托伐普坦在高齡中重度低蛋白血癥CHF病人中的利尿效果。

1 材料和方法

1.1 研究對象 本研究納入了2013年6月至2018年10月期間入住老年心內(nèi)科并服用托伐普坦的CHF病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受血液透析和腹膜透析的病人; 收縮壓<85 mmHg的病人。低蛋白血癥的典型定義為血清白蛋白水平低于3.0 g/dL，但之前研究的定義從<2.5 g/dL至<3.5 g/dL不等[3-5]?；谶@些參考文獻(xiàn)，本研究中的低蛋白血癥定義為血清白蛋白水平<2.6 g/dL。根據(jù)病人血清分為白蛋白<2.6 g/dL組和白蛋白≥2.6 g/dL組。

1.2 治療方法 對初入院的CHF病人，通常予以傳統(tǒng)利尿劑(口服或靜注呋塞米或托拉塞米10～60 mg/d；螺內(nèi)酯20 mg/d)，如不能有效控制充血性心衰癥狀體征(端坐呼吸、頸靜脈怒張、外周水腫)，則在傳統(tǒng)利尿劑基礎(chǔ)上增加口服托伐普坦。最初的托伐普坦劑量為7.5 mg/d，在保證入量的前提下，如果尿量達(dá)到2500 mL/d，或者病人出現(xiàn)嚴(yán)重口渴，第2天托伐普坦劑量減量為3.75 mg/d;相反，如果尿量低于1000 mL/d，第2天托伐普坦劑量增加至15 mg/d。口服托伐普坦48 h后復(fù)查血鉀、鈉、氯，防止服用托伐普坦后出現(xiàn)高鈉血癥。

1.3 觀察指標(biāo) 回顧性分析病人的臨床基本特征以及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。觀察2組病人托伐普坦給藥前和治療1周后每日尿量的變化情況。使用日本腎臟病學(xué)會(huì)提出的公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)= 194×(肌酐-1.094)×(年齡-0.287)×0.739(如果是女性)。觀察2組伴發(fā)疾病(高血壓，糖尿病，心房纖顫)的發(fā)生率；比較2組治療前后血清白蛋白、血紅蛋白、血清鈉水平、B型利尿鈉肽(BNP)、血清肌酐、eGFR水平及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。觀察并比較白蛋白<2.6 g/dL組和白蛋白≥2.6 g/dL組使用傳統(tǒng)利尿劑和托伐普坦的平均劑量。

2 結(jié)果

2.1 2組一般特征比較 本研究共納入42例病人，年齡75～99歲，平均(81.6±12.4)歲；男41例，女1例；其中18例白蛋白<2.6 g/dL，確診為低白蛋白血癥。在伴隨疾病方面，2組高血壓、糖尿病患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；白蛋白<2.6 g/dL組心房顫動(dòng)患病率明顯高于白蛋白≥2.6 g/dL組(44.5%比17.7%，P=0.04)；2組LVEF、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、eGFR、血清鈉、BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組利尿效果比較 2組托伐普坦給藥前尿量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);托伐普坦治療1周后，2組尿量均較給藥前顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后2組間尿量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組利尿劑的用量，包括托伐普坦、呋塞米、螺內(nèi)酯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 多因素回歸分析 以治療1周后的每日尿量為因變量，自變量包括年齡、性別、eGFR、血清鈉、托伐普坦平均劑量、LVEF、血清白蛋白，建立多元線性回歸模型。結(jié)果顯示，托伐普坦平均劑量(t=3.374，P=0.006)、eGFR(t=3.769，P=0.003)是每日尿量的獨(dú)立預(yù)測因子；而血清白蛋白水平與每日尿量無關(guān)(t=0.775，P=0.454)。

表1 2組一般臨床特征及生化指標(biāo)比較

表2 2組利尿劑用量及利尿效果比較

3 討論

低蛋白血癥是高齡心力衰竭病人的常見合并癥，同時(shí)也是利尿劑抵抗(尤其是袢利尿劑)的主要原因。本研究表明，無論血清白蛋白水平如何，托伐普坦給藥后1周病人的尿量顯著增加。提示在高齡低蛋白血癥CHF病人中，托伐普坦的利尿效果顯著。

CHF病人入院的最常見原因是與充血相關(guān)的癥狀。嚴(yán)重充血及液體潴留是CHF預(yù)后不良的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。利尿劑是唯一能夠有效控制其液體潴留的藥物，在標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少。然而，利尿劑抵抗仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[2]。因此，CHF管理的主要目標(biāo)是預(yù)防和控制液體超負(fù)荷。維持“干燥”的臨床特征對于預(yù)防入院和改善預(yù)后至關(guān)重要，能最終達(dá)到改善心臟功能的目標(biāo)。根據(jù)Starling定律，靜水壓的增加和血漿中的低滲透壓可導(dǎo)致左心室壓力增加，引起容量超負(fù)荷。低蛋白血癥相關(guān)的血漿中的低滲透壓可引起CHF病人的充血和對袢利尿劑的抵抗[7]。因此，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒▽Φ偷鞍籽YCHF病人進(jìn)行利尿管理。呋塞米最常用于治療CHF。呋塞米與蛋白質(zhì)(主要與白蛋白)強(qiáng)烈結(jié)合，并通過有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌到近端小管。低蛋白血癥意味著沒有足夠的白蛋白分子可以與呋塞米結(jié)合，并且只有少量的呋塞米被運(yùn)送至腎臟近端小管，這易引起利尿不充分，更不利的結(jié)果是出現(xiàn)利尿劑抵抗。因此，需要大劑量的呋塞米來控制CHF病人的容量超負(fù)荷。然而大劑量呋塞米通過激活神經(jīng)體液因子而使CHF病人癥狀進(jìn)一步惡化，并顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。對于低蛋白血癥病人，臨床上通常采用呋塞米和白蛋白的聯(lián)合治療。但白蛋白不易獲得，且價(jià)錢昂貴，難以足量長程使用。多項(xiàng)研究表明，托伐普坦可以改善CHF病人容量超負(fù)荷，并且不會(huì)損害CHF病人的腎功能[8]。一項(xiàng)Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)表明，在肝水腫和低蛋白血癥(<2.5 g /dL)病人中，托伐普坦治療能顯著降低體質(zhì)量，且其改善肝臟水腫的效果與血清白蛋白水平無關(guān)[5]。托伐普坦可有效治療低蛋白血癥CHF病人充血癥狀的機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)。首先，研究證實(shí)，托伐普坦的利尿鈉作用已經(jīng)通過鈉重吸收對血管加壓素效應(yīng)減弱，使遠(yuǎn)端腎單位上皮鈉通道重新激活[4]。其次，托伐普坦可以恢復(fù)腎病大鼠的足細(xì)胞損傷[9]，因此，托伐普坦可能誘導(dǎo)有效利尿并保護(hù)腎臟損傷。總之，由于托伐普坦被運(yùn)輸?shù)郊瞎芏慌c血液中的蛋白質(zhì)結(jié)合，因此與呋塞米相比，托伐普坦的利尿效果不會(huì)受血清白蛋白水平影響。

由于本項(xiàng)研究是一項(xiàng)回顧性研究，病例數(shù)相對較少，且在單一中心進(jìn)行，偏倚不可避免；回顧性病例資料中通常每日尿量都有詳細(xì)記載，但每日進(jìn)食進(jìn)水量難以得到完整統(tǒng)計(jì)，臨床上通常容量超負(fù)荷的CHF病人都被限制進(jìn)量。而每日尿量的對比與進(jìn)量有關(guān)，故進(jìn)行尿量的對比不能完全體現(xiàn)治療效果。另外，本項(xiàng)研究病例數(shù)偏少，與過去托伐普坦價(jià)格昂貴不能得到普遍應(yīng)用有關(guān)。隨著托伐普坦藥價(jià)的降低，將有越來越多的病人可以使用，我們將設(shè)計(jì)前瞻性研究進(jìn)一步闡明其療效及作用機(jī)制。