周滿紅,王艷霞,賀譯平,邢燕妮,張彎彎,劉丹

亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞甲減)是妊娠期產(chǎn)檢中常見的一項檢查。先前的研究表明亞甲減可能與妊娠期間的不良后果有關(guān)[1-3]。妊娠期高濃度的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)影響胎兒的健康發(fā)育,同時易導(dǎo)致孕婦并發(fā)妊娠期高血壓(簡稱妊高癥)[4]。亞甲減合并妊高癥可導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、胎盤早剝、早產(chǎn)、胎兒窘迫和胎兒宮內(nèi)死亡等不良妊娠結(jié)局[5-7]。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TG-Ab)和促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody,TR-Ab)是衡量甲狀腺功能的指標(biāo),當(dāng)患者出現(xiàn)甲狀腺功能障礙時,血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平迅速升高[8-10]。然而,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在妊娠期亞甲減合并妊高癥的研究中尚未見報道,因此,本研究通過分析亞甲減合并妊高癥患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平以及對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值,為改善亞甲減合并妊高癥患者妊娠結(jié)局提供參考,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年8月—2023年3月在西安西北婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科建立生育檔案、產(chǎn)檢并生產(chǎn)的妊娠期亞甲減孕婦242例為研究對象,根據(jù)是否合并妊高癥可分為妊娠亞甲減組68例和亞甲減合并妊高組174例,另選取同時期正常妊娠孕婦242例作為正常妊娠組。3組年齡、孕周、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(20200415162),受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②初次妊娠,且經(jīng)彩色超聲證實為單胎妊娠;③孕周25～32周;④妊娠期亞甲減孕婦均符合亞甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];⑤妊高癥孕婦均符合妊高癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12];⑥接受持續(xù)的甲狀腺功能和血壓監(jiān)測。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有甲狀腺腫大、甲狀腺功能亢進、臨床甲狀腺功能減退以及T4血癥,或者有甲狀腺疾病家族史患者;②妊娠期合并其他病癥患者;③合并自身免疫系統(tǒng)疾病;④合并嚴(yán)重肝、腎、肺等功能不全患者;⑤合并急、慢性感染性疾病或者惡性腫瘤患者;⑥高齡孕婦、不良孕產(chǎn)史患者;⑦凝血功能障礙患者;⑧嚴(yán)重精神類疾病患者;⑨多囊卵巢綜合征患者;⑩生育檔案或臨床病歷資料不全者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab檢測:入組孕婦清晨空腹采集肘靜脈血10 ml,利用德國Eppendorf 5430R高速離心機(上海土森視覺科技有限公司)離心留取血清,采用羅氏cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(廣州國倫科技有限公司)及配套試劑,嚴(yán)格按照說明書操作,檢測血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平。

1.3.2 甲狀腺激素檢測:上述血清3 ml采用羅氏cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測血清TSH、總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平。

1.3.3 血脂水平檢測:上述血清3 ml 采用羅氏cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。

1.3.4 妊娠結(jié)局:隨訪記錄亞甲減合并妊高癥孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況,圍生兒低體質(zhì)量出生兒、吸入綜合征、胎兒生長受限、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)死亡等情況,并將上述情況定義為不良妊娠結(jié)局。依據(jù)孕婦有無不良妊娠結(jié)局分為不良妊娠結(jié)局102例和良好妊娠結(jié)局72例。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平正常妊娠組<妊娠亞甲減組<亞甲減合并妊高組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較Tab.2 Comparison of serum TPO Ab, TG Ab, and TR Ab levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.2 3組甲狀腺激素水平比較 TSH水平亞甲減合并妊高組>妊娠亞甲減組>正常妊娠組(P均<0.05),3組TT3、FT3、TT4、FT4比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組甲狀腺激素水平比較Tab.3 Comparison of thyroid hormone levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.3 亞甲減合并妊高組不同妊娠結(jié)局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平不良妊娠結(jié)局患者高于良好妊娠結(jié)局患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 亞甲減合并妊高組不同妊娠結(jié)局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較Tab.4 Comparison of serum TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab levels in patients with different pregnancy outcomes in the hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.4 亞甲減合并妊高組不同妊娠結(jié)局患者臨床資料比較 與良好妊娠結(jié)局患者比較,不良妊娠結(jié)局患者收縮壓、舒張壓、TSH、TC、TG和LDL-C顯著升高,HDL-C均降低(P<0.05);2組年齡、孕周、孕前BMI、TT3、FT3、TT4、FT4和FPG比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 亞甲減合并妊高組不同妊娠結(jié)局患者臨床資料比較Tab.5 Clinical data comparison of patients with different pregnancy outcomes in the group of hypothyroidism combined with preeclampsia

2.5 妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結(jié)局的影響因素分析 以妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局為因變量(不良妊娠=1,良好妊娠=0),以上述結(jié)果中P<0.05項目為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:收縮壓高、舒張壓高、TPO-Ab高、TG-Ab高、TR-Ab高、TC高和LDL-C高是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結(jié)局的危險因素(P<0.05),見表6。

表6 妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結(jié)局的影響因素分析Tab.6 Analysis of influencing factors on adverse pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

2.6 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價值分析 繪制血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平預(yù)測妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局的ROC曲線,并計算AUC,結(jié)果顯示:血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab及三者聯(lián)合預(yù)測妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局的AUC分別為0.723、0.701、0.735、0.837,三者聯(lián)合優(yōu)于各自單獨預(yù)測效能(Z/P=2.317/0.021、2.764/0.006、2.107/0.035),見表7、圖1。

圖1 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局的ROC分析Fig.1 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

表7 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結(jié)局的ROC分析Tab.7 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

3 討 論

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體,主要功能是合成甲狀腺激素,調(diào)節(jié)機體新陳代謝,維持機體正常生長發(fā)育。妊娠是母體承受胎兒在其體內(nèi)發(fā)育成長的過程。妊娠階段,由于胎兒生長發(fā)育需求、腎臟碘丟失增加、血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平升高等因素可導(dǎo)致母體甲狀腺激素需求增加[13]。一旦甲狀腺無法滿足母體與胎兒對甲狀腺激素的需求,便可能導(dǎo)致亞甲減,從而導(dǎo)致妊娠期血脂升高,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[5]。

TSH由垂體分泌,可與腦、心血管、肝臟、脂肪、骨骼等多種組織中的促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor,TR)結(jié)合,發(fā)揮其生物學(xué)作用。甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)是催化甲狀腺激素的重要酶,其活性受TSH水平的調(diào)節(jié)。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)則是一種大分子糖蛋白,是甲狀腺功能的常見檢測指標(biāo)之一,TSH可刺激TG產(chǎn)生。當(dāng)甲狀腺功能出現(xiàn)障礙時,機體甲狀腺激素減少,TPO、TG和TR的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而產(chǎn)生TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab[14-15]。TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab陽性表達是研究妊娠期甲狀腺功能紊亂的常用指標(biāo)。在育齡婦女中,TPO-Ab和TG-Ab的陽性率高達9%和11%[16-17]。本研究中,亞甲減合并妊高癥患者TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均增加,揭示甲狀腺抗體與妊娠期亞甲減合并妊高癥相關(guān),TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab可能參與妊娠期亞甲減合并妊高癥的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),妊娠期間TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab異常升高與病理之間存在一定關(guān)系,例如,Yuan等[8]研究發(fā)現(xiàn),在校正混雜因素后,TPO-Ab陽性孕婦與早產(chǎn)獨立相關(guān)。此外,TR-Ab陽性孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯高于TR-Ab陰性組[10]。與上述研究結(jié)果一致,本研究也發(fā)現(xiàn)TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平較高的孕婦更容易發(fā)生不良妊娠,揭示了TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab影響亞甲減合并妊高癥孕婦的妊娠結(jié)局。一項研究表明,TPO-Ab陽性表達孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期、妊高癥的發(fā)生率較TPO-Ab陰性表達孕婦高[18]。趙智宏等[19]研究也發(fā)現(xiàn),TPO-Ab、TG-Ab陽性表達組血清中TSH水平明顯高于TPO-Ab、TG-Ab陰性表達組,FT4水平低于陰性表達組,早產(chǎn)、羊水過少的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比陰性表達組高。本研究中,TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結(jié)局的影響因素,進一步揭示了TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab高表達增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險。除此之外,收縮壓、舒張壓、TC和LDL-C也是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結(jié)局的影響因素,分析其中原因可能在于,隨著妊娠期TSH水平升高,可導(dǎo)致血管收縮,血壓升高;同時TSH通過與肝細(xì)胞膜上TR結(jié)合,促進肝細(xì)胞合成TC,減少LDL-C的攝取,導(dǎo)致血清中TC、LDL-C水平升高[20-22]。本研究ROC曲線分析結(jié)果說明血清TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者聯(lián)合預(yù)測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結(jié)局的效能更高,揭示TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者聯(lián)合可作為預(yù)測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo)。

綜上所述,亞甲減合并妊高癥患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平顯著升高,三者聯(lián)合可作為預(yù)測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo),為預(yù)測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結(jié)局提供參考。但是,本研究也存在一定的不足,樣本量較小,無法代表總體,因此結(jié)果可能存在一定的偏差;此外,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在其中發(fā)揮的作用仍需進一步深入探究。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

周滿紅:項目設(shè)計、文章撰寫;王艷霞、邢燕妮、張彎彎:數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學(xué)分析;賀譯平、劉丹:文章審核