結(jié)直腸癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位居全部惡性腫瘤第3位,且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)切除為首選治療手段,但約20%～30%病人確診為結(jié)直腸癌時(shí)已為晚期,無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì),五年生存率僅5%,主要依靠化療控制腫瘤,延長(zhǎng)生存時(shí)間。CapeOX方案為腸道腫瘤經(jīng)典化療方案之一,但化療常會(huì)伴隨較多的不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷等,導(dǎo)致部分病人不能堅(jiān)持完成化療,尤其是老年人,因?yàn)轶w質(zhì)弱,各項(xiàng)身體機(jī)能下降,嚴(yán)重影響預(yù)后。華蟾素為純中藥制劑,有研究表明其抗癌譜廣,尤其對(duì)消化道腫瘤療效確切,并可減輕化療導(dǎo)致的骨髓抑制,同時(shí)具有止痛的功效[2]。我科將華蟾素膠囊聯(lián)合CapeOX方案治療晚期結(jié)直腸癌,獲得較好效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我科2013年6月至2017年3月住院治療的老年晚期結(jié)直腸癌病人86例,將其隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組。觀察組44例,其中男28例,女16例;年齡62～82 歲,中位年齡71歲。按NCCN指南結(jié)直腸癌臨床分期,屬于Ⅲ期病人18例,Ⅳ期26例;對(duì)照組42例,其中男27例,女15例;年齡64～78歲,中位年齡68歲。臨床分期屬于Ⅲ期19例,Ⅳ期23例。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌病人,CT或MRI影像上至少有1處可評(píng)價(jià)病灶;(2)KPS>70分,無(wú)化療禁忌證;(3)無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月。2組病人的性別、年齡、KPS評(píng)分及臨床分期等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組采用CapeOX+華蟾素膠囊方案治療,具體為:奧沙利鉑130 mg/m2第1天,經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸入,輸液時(shí)間不少于2 h;卡培他濱1000 mg/m2,口服,2次/d,第1天至第14天;華蟾素膠囊0.75 g/次,口服, 3次/d,第1天至第14天,每3周重復(fù)1次。對(duì)照組僅用CapeOX方案化療,用法同上。2個(gè)化療周期后復(fù)查CT或MRI評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià):根據(jù)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),以CT或MRI檢測(cè)腫瘤最長(zhǎng)徑≥10 mm為測(cè)量基線(xiàn),所有病灶消失并無(wú)新病灶出現(xiàn)為完全緩解(CR);治療后腫瘤最長(zhǎng)徑與基線(xiàn)比較縮小≥30%為部分緩解(PR);所有目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR,或增大但未達(dá)到PD 的為穩(wěn)定(SD);治療后腫瘤最長(zhǎng)徑與基線(xiàn)比較增大≥20%或出現(xiàn)新的病灶則為疾病進(jìn)展(PD)。臨床有效(RR)=CR+PR。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià):病人治療期間每周行血細(xì)胞分析,生化全套,觀察是否出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),手足綜合征等不良反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0 標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.3 癌性疼痛緩解評(píng)價(jià):對(duì)于存在癌性疼痛的病人,采用NRS法評(píng)估癌性疼痛程度,NRS評(píng)分0～10分,0分為無(wú)痛,1～3分為輕度疼痛,4～6分為中度疼痛,7～10分為重度疼痛。治療后由病人自行打分評(píng)估疼痛緩解情況,減少0分為無(wú)緩解,NRS減少25%以上為輕度緩解,NRS減少50%以上為中度緩解,NRS減少75%以上為明顯緩解,總緩解率=(明顯緩解+中度緩解+輕度緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料用百分(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期化療療效 2個(gè)化療周期后,觀察組及對(duì)照組均無(wú)CR病例,PR病例數(shù)分別為18例和16例,SD病例數(shù)分別為20例和19例,PD病例數(shù)分別為6例和7例。2組近期療效的有效率分別為40.9%、38.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.071,P=0.790)。

2.2 不良反應(yīng) 治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞降低,惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng),肝功能損傷及手足綜合征。在白細(xì)胞降低方面,觀察組較對(duì)照組發(fā)生率低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.829,P=0.016)。在胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷方面,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在手足綜合征發(fā)生率方面,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組不良反應(yīng)比較(n)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.3 癌性疼痛緩解 經(jīng)治療后,觀察組癌痛緩解率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.936,P=0.003),見(jiàn)表2。

表2 2組癌性疼痛緩解率比較(n)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

3 討論

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病較隱匿,部分病人確診為結(jié)直腸癌時(shí)已為中晚期。全身化學(xué)治療是晚期結(jié)直腸癌病人的主要治療手段之一。目前結(jié)直腸癌一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包括第三代鉑類(lèi),5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑等,其治療的中位生存期在12個(gè)月左右[3],而CapeOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)是目前NCCN指南推薦的治療晚期結(jié)直腸癌的首選方案之一?？ㄅ嗨麨I是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物,能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成[4]。奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同細(xì)胞毒作用,其機(jī)制可能是奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA,形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián),從而抑制DNA 的合成,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。但該方案存在相關(guān)不良反應(yīng),如白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、手足綜合征等,使病人機(jī)體免疫功能下降,影響病人生活質(zhì)量,部分病人很難堅(jiān)持完成全部療程,尤其是老年人,基礎(chǔ)代謝慢,心、肝、腎及造血功能均有不同程度下降,因此減輕化療導(dǎo)致的肝腎及血液學(xué)毒性是保證化療能夠順利進(jìn)行的關(guān)鍵因素。

華蟾素膠囊系由中華的大蟾蜍皮經(jīng)過(guò)陰干加工提制而成,其主要成分包括:吲哚生物堿,如5-羥色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍硫堇、蟾蜍特尼等;除此之外還含有少量的氨基酸、還原糖、甾體、肽類(lèi)、蟾蜍毒甙元與精氨酸復(fù)合物。中醫(yī)認(rèn)為,因蟾蜍性涼、味辛,且歸于肝、心、肺經(jīng),因此具化瘀潰堅(jiān)、清熱解毒、利水消腫等功效[5]。研究表明,華蟾素抗腫瘤藥理機(jī)制主要在于一方面抑制腫瘤細(xì)胞核酸代謝,干擾DNA和RNA的合成,阻礙細(xì)胞有絲分裂,直接殺傷腫瘤細(xì)胞或通過(guò)對(duì)Na+/K+ATP酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、PKC同功酶活性以及ERK信號(hào)通路等的影響,促進(jìn)細(xì)胞凋亡;另一方面通過(guò)上調(diào)CD4+、CD4+/CD8+水平以及誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2產(chǎn)生從而增強(qiáng)機(jī)體體液免疫及細(xì)胞免疫功能;此外,華蟾素還可通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-α)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平發(fā)揮抗腫瘤血管生成。對(duì)食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肝癌等消化道腫瘤有較好療效[6-8]。除了抗腫瘤活性,華蟾素還具有一定止痛效果,其機(jī)制為:(1)通過(guò)與外周阿片受體結(jié)合,減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放,從而達(dá)到止痛效果;(2)通過(guò)增強(qiáng)免疫力,減少炎性介質(zhì)釋放從而緩解疼痛;(3)華蟾素抗腫瘤作用導(dǎo)致腫瘤體積縮小,減輕對(duì)周?chē)＝M織壓迫而間接止痛[9-10]。鞏仔鵬等[11]研究發(fā)現(xiàn)外周阿片受體阻滯劑能夠完全阻斷華蟾素對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用,表明華蟾素主要是通過(guò)外周阿片受體達(dá)到鎮(zhèn)痛效果的,而與中樞阿片受體關(guān)系不大,同時(shí)未觀察到明顯呼吸抑制、成癮、耐受等中樞不良反應(yīng)。降低化療對(duì)骨髓的抑制作用,是華蟾素另一重要功效。陳軍等[12]將華蟾素與化療聯(lián)合使用治療晚期宮頸癌病人,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其白細(xì)胞下降率顯著低于單純化療組,表明華蟾素對(duì)骨髓有保護(hù)作用,機(jī)制為通過(guò)刺激粒細(xì)胞集落、脾集落和骨髓紅系細(xì)胞集落從而促進(jìn)體內(nèi)白細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)量增長(zhǎng)[13]。因此,化療時(shí)聯(lián)合使用華蟾素,在抗腫瘤治療的同時(shí),還能預(yù)防化療引起的白細(xì)胞降低,增加化療耐受性。

本研究將華蟾素聯(lián)合化療治療老年性結(jié)直腸癌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組近期療效雖未較對(duì)照組更佳,但在減輕化療骨髓抑制及治療癌性疼痛方面,觀察組顯示出較明顯的優(yōu)勢(shì),極大的提高了老年病人對(duì)化療的耐受性,值得臨床推薦。