彭文星，林 陽(yáng)，張進(jìn)華（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州35000）

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)是一種常見的抗凝適應(yīng)證，機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需終身規(guī)律的進(jìn)行抗凝治療，若治療過量可能引起出血，如腦出血等，治療不達(dá)標(biāo)可能引起血栓，包括瓣膜血栓，系統(tǒng)血栓等。對(duì)于發(fā)生瓣膜血栓的患者，常見的治療方案包括手術(shù)治療、溶栓治療等，本文主要討論心臟瓣膜置換術(shù)后卡瓣溶栓治療方案的指征、藥物治療及監(jiān)護(hù)策略等。

1 病例概況

患者，女性，51歲，身高150 cm，體質(zhì)量58 kg，因“二尖瓣置換術(shù)后3年，活動(dòng)后胸悶，氣促4個(gè)月”入院?；颊呷朐呵?年，因活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、氣促，偶伴心悸，上一層樓即感不適，就診于福建協(xié)和醫(yī)院，查心臟彩超示“二尖瓣狹窄（重度）伴返流Ⅰ度”，診斷為“風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄”，排除手術(shù)禁忌后行“二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)”，手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)可。出院后患者長(zhǎng)期自服華法林（上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg）治療，劑量1.875 ～ 3.750 mg之間調(diào)整，既往凝血功能檢測(cè)結(jié)果不詳，近1年未進(jìn)行凝血功能檢測(cè)。4個(gè)月前無(wú)明顯誘因活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、氣促不適，勞累后偶少量鼻出血，咳嗽伴有少量血絲，爬2 ～3層樓即感氣促，夜間能平臥休息，再次就診于福建協(xié)和醫(yī)院?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓病等合并癥，未發(fā)現(xiàn)藥物食物過敏史。

入院后查體：T 36.1 ℃，P 75次·min-1，R 20次·min-1，BP 118/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，口唇無(wú)紫紺，頸靜脈未見怒張，頸動(dòng)脈未見異常搏動(dòng)。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及少許濕性啰音。HR 75次·min-1，節(jié)律齊，心尖部可聞及Ⅲ/Ⅳ級(jí)收縮期噴射樣雜音，向心前區(qū)傳導(dǎo)，P2亢進(jìn)，P2 ＞A2。輔助檢查：心臟彩超示：二尖瓣置換術(shù)后，二尖瓣口有效面積1.2 cm2（考慮卡瓣），三尖瓣中度反流，伴肺動(dòng)脈高壓。入院診斷：心臟術(shù)后，二尖瓣機(jī)械瓣置換狀態(tài)，肺動(dòng)脈高壓，心功能Ⅱ級(jí)。

2 主要治療經(jīng)過

《2014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》[1]推薦：如果患者為右側(cè)血栓則建議溶栓治療（Ⅱa），如果患者為左側(cè)血栓則建議再進(jìn)行經(jīng)食管心臟超聲的檢查，若血栓大?。?0.8 cm2，且心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)，則推薦溶栓治療（Ⅱa）?；颊邽槎獍隀C(jī)械瓣血栓，屬于左側(cè)血栓，且患者心功能Ⅱ級(jí)，無(wú)高血壓病史，沒有溶栓禁忌癥[1-5]，經(jīng)過患者及家屬同意后進(jìn)行溶栓治療。

常見的溶栓藥物包括：阿替普酶（alteplase，rt-PA）、鏈激酶（streptokinase，SK）、尿激酶（urokinase，UK），各溶栓藥物推薦治療方案見表1，由于該患者經(jīng)濟(jì)條件較差，阿替普酶價(jià)格較貴，院內(nèi)無(wú)鏈激酶，故在醫(yī)生和患者及家屬的協(xié)商下選擇尿激酶進(jìn)行溶栓。

臨床藥師根據(jù)患者體重，建議給予尿激酶50萬(wàn)單位溶于50 mL生理鹽水中，以10 mL·h-1泵入，并監(jiān)測(cè)患者纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）變化，醫(yī)生采納該方案，患者以10 mL·h-1泵入5 h后，復(fù)查FIB為1.57 g·L-1。臨床藥師建議降低尿激酶的輸注速度，改為4 mL·h-1泵入，同時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原，以防患者發(fā)生腦出血，之后繼續(xù)監(jiān)測(cè)FIB變化。次日復(fù)查超聲心動(dòng)，觀察瓣膜血栓變化情況。之后患者FIB處于1.5 ～ 1.8 g·L-1，臨床醫(yī)生在藥師的建議下繼續(xù)補(bǔ)充纖維蛋白原共3支，同時(shí)尿激酶泵入速度降低至2 mL·h-1，之后患者的FIB升高至2.0 ～ 2.5 g·L-1，繼續(xù)泵入尿激酶直至復(fù)查心臟超聲，確認(rèn)血栓溶解后停用。

患者于3月25日下午和3月26日上午分別復(fù)查床旁超聲和經(jīng)胸心臟彩超示：二尖瓣有效面積2.4 cm2，機(jī)械瓣位置及功能未見明顯異常，表明患者溶栓成功，建議停用溶栓藥物，開始口服華法林抗凝治療，醫(yī)生采納。

表 1 溶栓藥物的選擇及推薦劑量Tab 1 Types and dosage of thrombolytic drugs

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 溶栓過程中患者的監(jiān)護(hù)

在治療過程中臨床藥師不斷監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平、血小板計(jì)數(shù)等，并觀察患者一般癥狀，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)血壓心率等，為醫(yī)生提供藥物泵入速度調(diào)整方案及溶栓監(jiān)測(cè)方案。

溶栓過程中主要消耗纖維蛋白及纖維蛋白原，二者裂解形成纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物，可導(dǎo)致血漿中纖維蛋白原水平降低。由于系統(tǒng)性溶栓不能使溶栓藥物靶向作用于血栓部分，全身器官及血液中的凝血系統(tǒng)均會(huì)受到影響，特別是腦血管，溶栓最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是腦出血，由于個(gè)體差異，故在溶栓過程中需要監(jiān)測(cè)溶栓指標(biāo)FIB[7]?！?014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》并沒有推薦具體的指標(biāo)監(jiān)測(cè)范圍。參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[8]推薦，在溶栓過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)如下指標(biāo)：血漿纖維蛋白原低于1.5 g·L-1時(shí)應(yīng)減量，低于1.0 g·L-1應(yīng)停止；血小板低于80×109·L-1或降低20%應(yīng)注意出血風(fēng)險(xiǎn)，低于50×109·L-1應(yīng)停止；D二聚體是纖維蛋白裂解產(chǎn)物，可反映溶栓是否有效，若開始降低或正常或不再升高，提示溶栓藥已不再對(duì)殘余血栓起效，可考慮停用。

該患者使用的溶栓藥物并不是指南最佳推薦藥物，且患者治療過程中初始使用劑量和速度低于說明書推薦劑量。由于患者對(duì)溶栓藥物的反應(yīng)性不同，該患者在溶栓過程中反復(fù)出現(xiàn)FIB降低至1.5 ～ 1.6 g·L-1，藥師及時(shí)建議降低溶栓藥物的泵入速度，并補(bǔ)充纖維蛋白原，根據(jù)溶栓監(jiān)測(cè)指標(biāo)FIB等為患者調(diào)整個(gè)體化溶栓方案，不局限于指南和說明書中的推薦，給臨床醫(yī)生及時(shí)有效的治療建議，以保證患者安全有效的溶栓治療。

3.2 溶栓與后續(xù)抗凝的橋接

《2014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》[1]建議對(duì)于瓣膜血栓的患者，其中生物瓣置換術(shù)后考慮采用華法林抗凝治療，對(duì)于機(jī)械瓣置換術(shù)后已經(jīng)服用華法林和阿司匹林的患者，需要評(píng)估患者INR結(jié)果達(dá)標(biāo)程度，若之前抗凝不足后續(xù)應(yīng)充分抗凝，若之前抗凝充分，建議增加目標(biāo)INR范圍，其中主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR從2.5（2.0 ～ 3.0）升至3.0（2.5 ～ 3.5），二尖瓣置換術(shù)后INR從3.0（2.5 ～ 3.5）升至4.0（3.5 ～ 4.5），具體推薦意見詳見圖1。但是由于國(guó)內(nèi)INR目標(biāo)范圍普遍低于歐美指南推薦范圍，故對(duì)于此類患者應(yīng)酌情考慮增加原有的INR范圍。該患者依從性極差，服用華法林期間劑量調(diào)整在1.875 ～ 3.750 mg（3 mg/片），未進(jìn)行規(guī)律的復(fù)查凝血指標(biāo)，特別是近1年，未進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，患者入院時(shí)查INR1.36，推測(cè)患者INR未達(dá)標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行深入用藥教育，強(qiáng)調(diào)服用華法林的用藥風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)查凝血功能的重要性，并建議將INR范圍定為2.0～ 2.5，患者溶栓后一般狀態(tài)良好，知曉華法林服用注意事項(xiàng)后出院，繼續(xù)行抗凝治療。

該患者用藥依從性較差，提示臨床藥師應(yīng)積極進(jìn)行用藥教育，強(qiáng)調(diào)華法林的使用注意事項(xiàng)，包括不良反應(yīng)、監(jiān)測(cè)指標(biāo)和飲食等影響因素。提示患者用藥教育也是臨床藥師十分重要的工作，用藥依從性差已經(jīng)成為患者用藥風(fēng)險(xiǎn)的主要原因之一。臨床藥師在患者教育中應(yīng)占有主導(dǎo)地位，充分教育并指導(dǎo)患者如何安全有效地服用藥物，這也是藥師獲得患者信任的重要途徑之一。

圖1 瓣膜血栓溶栓后的抗凝方案[1]Fig 1 Anticoagulant therapy after heart valve thrombus[1]

3.3 患者隨訪

出院后，患者規(guī)律服用華法林，按時(shí)復(fù)查凝血功能，INR已基本達(dá)到2.0 ～ 3.0的目標(biāo)范圍，出院后1個(gè)月內(nèi)隨訪，患者未再出現(xiàn)胸悶、鼻出血等不適，INR已基本穩(wěn)定。

4 討論

臨床藥師在本例患者的藥學(xué)服務(wù)中，根據(jù)患者的具體情況，參考相關(guān)指南推薦，為臨床醫(yī)生推薦溶栓方案，包括溶栓藥物的劑量及濃度調(diào)整、凝血功能的監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者用藥反應(yīng)性及時(shí)調(diào)整用藥方案，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與臨床醫(yī)生形成治療小組，合作完成機(jī)械瓣血栓的溶栓治療。后續(xù)的用藥教育和抗凝方案由臨床藥師完成，患者的凝血指標(biāo)在臨床藥師的指導(dǎo)下能夠較快達(dá)標(biāo)，實(shí)現(xiàn)了藥師與患者的積極配合，提高了患者的用藥依從性，保障患者的用藥安全，切實(shí)發(fā)揮了藥師作用。