齊 榛，郭代紅，姚 翀，楊鴻溢，龐 寧，劉思源，栗嘯陽(yáng)（解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

出血是臨床上常見(jiàn)癥狀之一，蛇毒類血凝酶是一種動(dòng)物來(lái)源的蛋白酶類止血藥[1]，目前已在國(guó)內(nèi)止血藥物市場(chǎng)中占主導(dǎo)地位[2]。其相關(guān)的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）案例多有發(fā)生，用藥安全性問(wèn)題受到多方關(guān)注，而相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)藥、個(gè)案分析，且病例數(shù)較少[3-5]。因此，筆者提取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫(kù)中十年間所有涉及蛇毒類血凝酶的ADR報(bào)告相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘與評(píng)價(jià)，深入了解該類藥物相關(guān)ADR發(fā)生的情況及特點(diǎn)，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2009年1月- 2018年12月解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用矛頭蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶和蛇毒血凝酶注射液（商品名稱分別為：蘇靈、巴曲亭/立芷雪、邦亭、速樂(lè)涓；生產(chǎn)廠家分別為：北京康辰藥業(yè)股份有限公司、蓬萊諾康藥業(yè)有限公司/瑞士素高藥廠、錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司、兆科藥業(yè)有限公司）相關(guān)ADR報(bào)告，納入標(biāo)準(zhǔn)為：第一懷疑藥品為蛇毒類血凝酶，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”、“很可能”、“肯定”。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》（2015版）[6]對(duì)ADR報(bào)告進(jìn)行規(guī)整，對(duì)同一報(bào)告累及多個(gè)系統(tǒng)/器官、涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的分別計(jì)算頻次（ADR表現(xiàn)例次＞ADR報(bào)告例數(shù)）。應(yīng)用Excel 2016對(duì)報(bào)告中涉及藥品、患者年齡及性別、ADR臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)/器官、發(fā)生時(shí)間、給藥途徑及轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 數(shù)據(jù)信號(hào)挖掘

重點(diǎn)關(guān)注蛇毒類血凝酶相關(guān)嚴(yán)重ADR，參考國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》（征求意見(jiàn)稿）[6]中相關(guān)過(guò)敏樣反應(yīng)的主要判斷依據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)規(guī)整后，利用比例報(bào)告比法（proportional reporting ratio，PRR)、報(bào)告比值比法（reporting odd ratio，ROR）、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN），對(duì)蛇毒類血凝酶相關(guān)過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、血漿纖維蛋白原減少進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR ≥2，A ≥ 3，χ2≥ 4）為生成陽(yáng)性信號(hào)的判定標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2 結(jié)果

2.1 病例概況

最終納入ADR報(bào)告399例。其中，年齡最小為新生兒1 d，最大111歲，平均年齡（46.91±17.56）歲。男性231例（57.89%），女性168例（42.11%），男女比例1.38 : 1，詳見(jiàn)表1。78例嚴(yán)重報(bào)告中，患者年齡最小2個(gè)月，最大87歲，平均年齡（53.04±15.51）歲。男性57例，女性21例，男性嚴(yán)重的ADR發(fā)生比例（24.68%）顯著高于女性（12.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.002）。

表1 患者性別、年齡段分布情況Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 ADR涉及藥品情況及其主要臨床表現(xiàn)

399例報(bào)告涉及四種藥品的構(gòu)成情況詳見(jiàn)表2。注射用尖吻蝮蛇血凝酶占比最多為232例（58.14%）；嚴(yán)重報(bào)告78例（19.55%），注射用尖吻蝮蛇血凝酶為62例（79.49%）。ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共計(jì)597例次，主要為全身性損害187例次（31.32%）和皮膚及附件損害136例次（22.78%）。嚴(yán)重報(bào)告主要為全身性損害59例次（60.83%）和血液系統(tǒng)損害15例次（15.46%），詳見(jiàn)表3 ～ 4。

表2 ADR涉及藥品情況Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR

表3 ADR嚴(yán)重程度及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Severity and major clinical manifestations in ADR

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間與給藥途徑

399例報(bào)告中除6例ADR發(fā)生時(shí)間不詳外，發(fā)生時(shí)間最短為用藥后即刻發(fā)生過(guò)敏性休克。最長(zhǎng)為用藥后第12天，在患者靜注注射用白眉蛇毒血凝酶后，出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、血漿纖維蛋白原減少的臨床癥狀。57例（14.28%）ADR發(fā)生時(shí)間在用藥1 min內(nèi)/即刻，其中嚴(yán)重報(bào)告21例（26.92%）；93例（23.31%）發(fā)生在用藥2 ～ 5 min，且嚴(yán)重ADR最多，為28例（35.90%）。用藥后60 min內(nèi)發(fā)生的319例（79.95%），其中嚴(yán)重報(bào)告66例（84.61%），臨床表現(xiàn)主要為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、胸悶、高熱、血壓下降等。用藥后6 h以上發(fā)生的嚴(yán)重ADR多為血液系統(tǒng)損害，其臨床主要表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原減少、腦梗死、腦出血等，詳見(jiàn)表5。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及構(gòu)成比分布情況Tab 4 Distribution of system/organ and proportion involved in ADR

2.4 ADR報(bào)告轉(zhuǎn)歸情況

399例ADR轉(zhuǎn)歸情況：除2例（0.50%）患者不詳外，245例（61.40%）痊愈、149例（37.35%）好轉(zhuǎn)、2例（0.50%）持續(xù)，1例（0.25%）死亡病例，為使用注射用白眉蛇毒血凝酶后出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、急性腦梗塞并腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦水腫等癥狀，經(jīng)搶救無(wú)效后死亡。

2.5 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘

鑒于上述嚴(yán)重報(bào)告中排名前三位的臨床表現(xiàn)為過(guò)敏性休克（34例，43.59%）、過(guò)敏樣反應(yīng)（18例，23.07%）、血漿纖維蛋白原減少（8例，10.26%），因此參考國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》（征求意見(jiàn)稿）[6]中相關(guān)過(guò)敏樣反應(yīng)的主要判斷依據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)整后，得到蛇毒類血凝酶ADR的分布特征，詳見(jiàn)表6。繼之對(duì)上述3項(xiàng)ADR進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，所得結(jié)果詳見(jiàn)表7 ～ 9。ROR法、PRR法、MHPA法、BCPNN法均檢測(cè)出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關(guān)過(guò)敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關(guān)血漿纖維蛋白原減少的異常風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，MHPA法檢測(cè)出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關(guān)血漿纖維蛋白原減少的異常風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3 討論

3.1 發(fā)生ADR的患者年齡與性別因素

本研究顯示患者發(fā)生ADR年齡跨度較大，可能與該類藥物適應(yīng)證廣泛有關(guān)。報(bào)告主要集中于18 ～65歲（81.95%）。男女比例為1.38 : 1，嚴(yán)重報(bào)告中，男女比例為2.71 : 1，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[8-10]，這可能與該類藥物主要用于減少出血或止血的各種醫(yī)療情況，且部隊(duì)醫(yī)院收治患者男性多于女性有關(guān)。值得注意的是，研究中有11例報(bào)告的患者年齡在10歲以下，4種藥物均有分布，而其說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥方面均無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。兒童的肝腎功能尚不完全，藥物代謝率低，耐受性差，個(gè)體差異大[11]，雖然有血凝酶用于治療新生兒肺出血的相關(guān)報(bào)道[12]，但臨床使用時(shí)仍須慎重，應(yīng)取得家長(zhǎng)的知情同意，并注意風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)。

表5 ADR相關(guān)發(fā)生時(shí)間與給藥途徑Tab 5 The occurrence time and administration route involved in ADR

表6 蛇毒類血凝酶相關(guān)ADR臨床表現(xiàn)分布特征Tab 6 Distribution of clinical manifestations involved in hemocoagulase-related ADR

表8 過(guò)敏樣反應(yīng)異常信號(hào)檢測(cè)結(jié)果Tab 8 Abnormal signal detection results of anaphylactoid reaction

表9 血漿纖維蛋白原減少異常信號(hào)檢測(cè)結(jié)果Tab 9 Abnormal signal detection results of plasma fibrinogen reduction

3.2 ADR的臨床表現(xiàn)分析

過(guò)敏樣反應(yīng)可表現(xiàn)為累及皮膚黏膜、呼吸、心血管、神經(jīng)、消化等多個(gè)系統(tǒng)/器官的損害[6]，本研究所得蛇毒類血凝酶相關(guān)ADR與其基本一致，一般表現(xiàn)為胸悶、皮疹、惡心、寒戰(zhàn)等，嚴(yán)重則表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、血漿纖維蛋白原減少等。4個(gè)品種的說(shuō)明書(shū)中均示ADR發(fā)生率較低，為偶見(jiàn)/非常罕見(jiàn)過(guò)敏樣反應(yīng)，但過(guò)敏性休克可能危及生命，因此臨床應(yīng)用時(shí)需配備好搶救藥材和設(shè)備，以備突發(fā)情況的發(fā)生。

3.3 ADR的發(fā)生時(shí)間及其與給藥途徑的關(guān)系

399例報(bào)告中，49.37%ADR和74.36%嚴(yán)重ADR發(fā)生在10 min以內(nèi)，其臨床表現(xiàn)主要為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)等，提示為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。69.42% ADR、83.33%嚴(yán)重ADR發(fā)生在用藥后30 min之內(nèi)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[13-14]。發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)用藥時(shí)間最長(zhǎng)的為60 min，提示臨床用藥后60 min內(nèi)均應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，尤其是有藥物過(guò)敏史的患者。而用藥后較長(zhǎng)時(shí)間（＞ 6 h）發(fā)生的嚴(yán)重ADR多為血液系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原減少、腦梗死等。給藥途徑中，靜脈滴注最多，為181例（45.36%），以靜脈注射、滴斗入、靜脈滴注、肌肉注射給藥途徑所引起的ADR，其中位發(fā)生時(shí)間分別為5、7.5、30、60 min。在用藥10 min內(nèi)引發(fā)嚴(yán)重ADR的給藥途徑中，靜脈注射、靜脈滴注、滴斗入各占41、8、6例；在用藥11 ～ 60 min內(nèi)引發(fā)嚴(yán)重ADR的給藥途徑中，靜脈注射、靜脈滴注各占2、6例。表明給藥速度與ADR的發(fā)生時(shí)間可能相關(guān)，嚴(yán)重ADR表現(xiàn)更顯著。以上均提示臨床可視給藥途徑及用藥后相應(yīng)的時(shí)間段對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)管，以期盡早發(fā)現(xiàn)ADR并采取相應(yīng)治療措施。注射用尖吻蝮蛇血凝酶說(shuō)明書(shū)中僅推薦靜脈注射給藥，而臨床上有以滴斗入方式替代，這可減慢給藥速度，操作時(shí)只要注意使用純?nèi)苊?，也不失為一種針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)防控措施。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘結(jié)果分析

4種信號(hào)挖掘方法均檢出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關(guān)過(guò)敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關(guān)血漿纖維蛋白原減少的異常風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。注射用尖吻蝮蛇血凝酶引發(fā)過(guò)敏性休克的原因可能有兩方面因素：藥物方面，蛇毒類血凝酶本身就是具有抗原性的異性蛋白[15]，其輔料中的小分子右旋糖酐也可以通過(guò)免疫機(jī)制觸發(fā)全身性過(guò)敏性反應(yīng)[16]；機(jī)體方面，手術(shù)及麻醉均可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生急性期反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的藥物過(guò)敏反應(yīng)增強(qiáng)[17]，尤其對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)患者。注射用白眉蛇毒血凝酶相關(guān)血漿纖維蛋白原減少在說(shuō)明書(shū)中雖有提示，但指的是大劑量（50 ～ 100 KU·次-1）時(shí)具有較強(qiáng)的去纖維蛋白原作用，能明顯降低血液中的纖維蛋白原，使血液黏度及凝血性下降。而本研究結(jié)果顯示常規(guī)劑量也可發(fā)生該ADR，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[18-19]。提示臨床用藥尤其是在外科手術(shù)中出現(xiàn)流血、滲血不止時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎、及時(shí)處理，切不可盲目大量用藥，以避免嚴(yán)重ADR發(fā)生。張英等[20]人通過(guò)對(duì)白眉蛇毒血凝酶治療食管胃靜脈曲張破裂出血致嚴(yán)重低纖維蛋白原血癥的相關(guān)因素研究發(fā)現(xiàn)，治療3 ～ 10 d，累計(jì)嚴(yán)重低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率可達(dá)6.5%，治療時(shí)間是其獨(dú)立影響因素。國(guó)內(nèi)相關(guān)共識(shí)[21]也指出，不推薦較長(zhǎng)時(shí)間使用血凝酶，連續(xù)使用＞ 5 d需監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平。

綜上，本研究對(duì)蛇毒類血凝酶ADR自發(fā)報(bào)告的描述性分析，鑒于蛇毒類血凝酶相關(guān)ADR較多且嚴(yán)重，臨床使用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者生理狀態(tài)，連續(xù)使用該藥＞ 5 d應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者凝血功能，提前做好應(yīng)對(duì)措施。有條件時(shí)應(yīng)開(kāi)展注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關(guān)過(guò)敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關(guān)血漿纖維蛋白原減少的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步驗(yàn)證蛇毒類血凝酶的臨床安全性，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。