宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艷嬌

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

沙庫(kù)巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan），商品名為諾欣妥（Entresto），是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），作為一種復(fù)方制劑，它的主要成分為腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦[1]。其通過(guò)阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和促尿鈉排泄等作用?；诙囗?xiàng)臨床試驗(yàn)，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)（HFSA）聯(lián)合發(fā)表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》將其作為心力衰竭治療的Ⅰ類(lèi)推薦[2]?！?018中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》也對(duì)ARNI進(jìn)行了Ⅰ類(lèi)推薦。該藥于2015年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；2017年7月獲批在中國(guó)上市，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的首個(gè)ARNI。目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦有50 mg（沙庫(kù)巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫(kù)巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫(kù)巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）三種規(guī)格。作為治療慢性心衰的創(chuàng)新藥物，其臨床使用經(jīng)驗(yàn)較少，國(guó)外已有相關(guān)不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）報(bào)道，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)其ADRs的案例報(bào)道。本文收集了沙庫(kù)巴曲纈沙坦所致ADRs的個(gè)案報(bào)道，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2019年1月。中文檢索詞為“沙庫(kù)巴曲纈沙坦”、“諾欣妥”、“不良反應(yīng)”、“致”等，英文檢索詞為“sacubitril/valsartan”、“entresto”、“adverse reaction”、“induced”、“related”、“associated”、“case of”等，收集所有國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表在醫(yī)藥期刊上有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦所致ADR的個(gè)案報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類(lèi)型為原始臨床研究或病例報(bào)告。（2）明確不良反應(yīng)與沙庫(kù)巴曲纈沙坦相關(guān)。（3）沙庫(kù)巴曲纈沙坦用藥情況、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等資料相對(duì)完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）無(wú)法明確不良反應(yīng)與沙庫(kù)巴曲纈沙坦相關(guān)性的文獻(xiàn)。（3）臨床資料不全的文獻(xiàn)。由2位作者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，再由小組討論決定納入的文獻(xiàn)。經(jīng)逐篇查閱，得到符合條件的文獻(xiàn)6篇，均為英文文獻(xiàn)，共計(jì)13例個(gè)案報(bào)道。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，詳細(xì)閱讀相關(guān)個(gè)案報(bào)道，提取患者性別、年齡、疾病狀態(tài)、用藥劑量、ADR出現(xiàn)時(shí)間、癥狀、處理、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

13例報(bào)道包括法國(guó)3例，西班牙6例，加拿大2例，美國(guó)2例。其中男性12例，女性1例；年齡58 ～84歲，平均年齡68歲。具體情況見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of sexes and ages in patients

2.2 患者疾病及用藥情況

2.2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦服用劑量 13例患者中服用小劑量（50 mg，bid）4例，中劑量（100 mg，bid）4例，大劑量（200 mg，bid）4例，劑量不詳1例；用藥過(guò)程中未調(diào)整劑量9例，劑量增加3例，用量均在說(shuō)明書(shū)推薦的給藥劑量范圍內(nèi)。具體情況見(jiàn)表2。

表2 患者用藥劑量Tab 2 Dosage of the drugs in patients

2.2.2 患者疾病狀態(tài)及合并用藥情況 13例患者均為不同程度HFrEF合并其他疾病的患者。除2例報(bào)道未提及患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）外，其他患者LVEF均低于40%，最低為20%，最高為37%。其中，LVEF中度降低（30% ～40%）6例，LVEF重度降低（＜ 30%）5例。除1例未說(shuō)明具體合并用藥以外，其他12例患者均存在聯(lián)合用藥情況。具體情況見(jiàn)表3。

表3 患者疾病狀態(tài)及合并用藥情況Tab 3 Disease status and concomitant medication of patients

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間及治療情況

2.3.1 ADR發(fā)生時(shí)間 ADR發(fā)生時(shí)間從用藥后12 h ～10個(gè)月不等，其中3例調(diào)整劑量的患者均在劑量調(diào)整后發(fā)生ADR，最短4 d后，最長(zhǎng)105 d后。具體情況見(jiàn)表4。

表4 ADRs發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Distribution of occurring time of ADRs

2.3.2 ADR癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸 本研究收集到的ADRs包括不自主肌肉運(yùn)動(dòng)3例、心律失常6例、深度血管麻痹1例、T波過(guò)度敏感導(dǎo)致心悸1例、橫紋肌溶解1例及小腸腸梗阻1例。共累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)（4例，30.77%）、心血管系統(tǒng)（8例，61.54%）以及消化系統(tǒng)（1例，7.69%）。

13例患者均給予停藥處理，立即停藥12例，4 d后停藥1例；停藥后未再次服用12例，3周后再次服用且再次發(fā)生相同的ADR 1例。

經(jīng)過(guò)治療癥狀好轉(zhuǎn)12例，未好轉(zhuǎn)而接受心臟移植1例；預(yù)后良好6例，預(yù)后較差7例，其中5例患者最終死亡。

具體情況見(jiàn)表5。

3 討論

對(duì)于慢性心衰的治療，治療方案從利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期措施逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨窠?jīng)內(nèi)分泌抑制為主的長(zhǎng)期、修復(fù)性策略，其方案包括病因治療、改善癥狀、合理應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑等[9]，但該疾病1年全因死亡率仍超過(guò)20%。目前，全球有近2600萬(wàn)心力衰竭患者[10]，而雙效血管緊張素受體-腦啡肽抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)成為針對(duì)慢性心力衰竭的最新突破性藥物。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性和不良事件率主要來(lái)自PARADIGM-HF試驗(yàn)。其最常見(jiàn)的副作用是血管神經(jīng)性水腫、低血壓、高血鉀水平、咳嗽、頭暈和腎功能不良。此外，其還可能與癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)[11]。研究表明，該藥物引起低血壓的發(fā)生比例較高，其他ADRs相對(duì)較低[12]。筆者查閱到的ADR個(gè)案報(bào)道均為說(shuō)明書(shū)外ADRs。由于該研究所查詢的數(shù)據(jù)庫(kù)均為常用數(shù)據(jù)庫(kù)，可能存在其他數(shù)據(jù)的遺漏，因此還需要進(jìn)行進(jìn)一步且持續(xù)性的研究。針對(duì)其ADRs發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，筆者發(fā)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道纈沙坦可引起肌痛、肌痙攣、血管炎、心悸等，但相關(guān)機(jī)制尚不明確[13]；心衰疾病本身也易導(dǎo)致心悸、心律失常的發(fā)生；腸梗阻懷疑可能由于血管神經(jīng)性水腫引發(fā)，雖然其典型的表現(xiàn)是嘴唇、舌頭、上呼吸道腫脹，但也可能表現(xiàn)在胃腸道而引起腸道血管水腫和膠原性結(jié)腸炎，這是腸梗阻的罕見(jiàn)原因。今后還需要更進(jìn)一步的研究來(lái)明確其ADRs發(fā)生的具體機(jī)制。

表5 ADRs的癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸情況Tab 5 Symptoms, treatments and outcomes of ADRs

研究顯示ADRs的發(fā)生男性多于女性，可能是由于病例數(shù)較小造成的差異，高發(fā)于老年患者可能是由于慢性心力衰竭在老年人群中發(fā)病率高，老年人機(jī)體各組織系統(tǒng)、器官的組織形態(tài)和生理功能正處于逐漸衰退狀態(tài)，肝腎代謝能力下降，加上合并疾病與聯(lián)合用藥的概率增加，從而導(dǎo)致ADRs的發(fā)生率增加。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的適應(yīng)證為：HFrEF[（LVEF）≤40%，心功能Ⅱ ～ Ⅲ級(jí)][14]。除2例報(bào)道未提及患者LVEF外，其他11例患者LVEF均符合該適應(yīng)證。除1例患者用藥劑量不詳外，其他12例患者用量均未超出說(shuō)明書(shū)規(guī)定用量。這提示，在相關(guān)適應(yīng)證及正常用法用量范圍內(nèi)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦依然存在發(fā)生ADRs的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，其中3例在治療過(guò)程中增加藥物劑量的患者，均在調(diào)整劑量后發(fā)生了不同程度的ADRs。ADR的發(fā)生時(shí)間最短在用藥后12 h，最長(zhǎng)在用藥后10個(gè)月，這提示我們?cè)谒幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)工作中，對(duì)該藥要進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，不能因?yàn)殚_(kāi)始服藥時(shí)未發(fā)生ADRs而放松警惕。另外對(duì)于需長(zhǎng)期用藥的心衰患者，要特別注意該藥的累積毒性，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)服藥后可能出現(xiàn)的不適癥狀。

6例發(fā)生心律失常的患者中有5例曾植入ICD且植入后未發(fā)生過(guò)心律失常事件。停藥后4例患者好轉(zhuǎn)，1例患者未好轉(zhuǎn)最終接受心臟移植。研究表明，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦似乎可以減少植入ICD患者室性心律失常的發(fā)生[15]，然而事實(shí)證明此類(lèi)患者服用該藥仍可能會(huì)引發(fā)室性心律失常。另有1例植入CRT-D的患者也發(fā)生了ADR，雖未明確診斷為室性心律失常，但表現(xiàn)為T(mén)波敏感導(dǎo)致的心悸；3例植入ICD和/或CRT患者，用藥后發(fā)生了不自主肌肉運(yùn)動(dòng)。對(duì)于植入裝置的患者，本身疾病狀態(tài)可能相對(duì)較重，由疾病引發(fā)的心律失常等發(fā)生率也相對(duì)較高，無(wú)法確定ADRs是否由于藥物引起。因此，未來(lái)我們還需要更多的研究去探索藥物與裝置之間是否存在相互影響。

發(fā)生ADRs后均給予了停藥處理，未重新服藥12例，1例患者重新服藥后因再次發(fā)生ADR而停藥。預(yù)后良好6例，預(yù)后較差7例，其中5例患者最終死亡。這提示在發(fā)生ADRs后應(yīng)及時(shí)停藥以免癥狀進(jìn)一步惡化。然而，由于慢性心力衰竭本身的致死率較高，且本研究搜集到的ADRs均較為嚴(yán)重，對(duì)患者的身體狀態(tài)影響較大，因此是否重新啟動(dòng)該藥物治療或是選擇其他合適的替代治療方案成為臨床的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為首個(gè)ARNI，是治療慢性心衰的創(chuàng)新藥物，但同時(shí)也存在著一些未知的用藥風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生及藥師在臨床使用中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其ADRs的認(rèn)識(shí)，尤其加強(qiáng)對(duì)合并多種疾病的老年患者、植入ICD等裝置患者以及進(jìn)行劑量調(diào)整患者的用藥監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)，警惕ADRs的發(fā)生。同時(shí)，還需要更多更深入的研究來(lái)明確沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生ADRs的機(jī)制及安全性方面的相關(guān)問(wèn)題。