章 曄，何冰冰，王咪咪，王 敏（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310005）

替加環(huán)素是第一個(gè)新型甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物，由米諾環(huán)素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修飾而來[1]，通過與核糖體30S亞單位結(jié)合，阻止氨酰化tRNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，除銅綠假單胞菌外，對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、非典型病原體、厭氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重細(xì)菌感染[2]。2017年3月國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》[3]規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)須對(duì)替加環(huán)素實(shí)施專檔管理，定期收集、匯總、分析使用情況。本研究通過回顧性調(diào)查，對(duì)替加環(huán)素使用合理性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS） ，統(tǒng)計(jì)2018年1月- 12月全院使用注射用替加環(huán)素的所有住院病歷，共計(jì)101例。

1.2 研究方法

采用回顧性調(diào)查方法，制定替加環(huán)素用藥調(diào)查表。評(píng)價(jià)依據(jù)參照《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[4]、注射用替加環(huán)素說明書以及相關(guān)疾病臨床指南等，通過電子病歷系統(tǒng)，查閱所選病歷，將調(diào)查內(nèi)容記錄于調(diào)查表中。調(diào)查內(nèi)容包括患者的基本信息、過敏史、臨床診斷、用藥情況、微生物結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、用藥原因、療效評(píng)估、停藥記錄、不良反應(yīng)等，并對(duì)用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效判定按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[5]分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查四項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈與顯效兩組合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的不良反應(yīng)因果判斷準(zhǔn)則[6]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共調(diào)查住院病歷101例，其中男性患者74例（73.27%），女性患者27例（26.73%），平均年齡（79.48±11.91）歲，25 ～ 95歲。患者分布于12個(gè)臨床科室，排名前5位的科室分別為重癥醫(yī)學(xué)科41例、呼吸內(nèi)科23例、急診重癥監(jiān)護(hù)室9例、血液科8例和腦外重癥室5例。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥指征 101例住院患者中，85例（84.16%）為目標(biāo)治療，16例（15.84%）為經(jīng)驗(yàn)治療。經(jīng)驗(yàn)治療均因初始治療藥物療效不佳而升級(jí)為替加環(huán)素。84例（83.17%）為肺部感染，排名首位，其次為血流感染和泌尿系感染。84例肺部感染中，醫(yī)院獲得性肺炎66例（78.57%），慢性阻塞性肺病急性加重16例（19.05%），社區(qū)獲得性肺炎2例（2.38%）。詳見表1。

表 1 101例住院患者替加環(huán)素的用藥原因Tab 1 Causes of tigecycline use in 101 inpatients

2.2.2 目標(biāo)治療 85例住院患者為針對(duì)某種致病菌應(yīng)用替加環(huán)素的目標(biāo)治療，送檢標(biāo)本包括痰液、血液、尿液、腹腔引流液、深靜脈導(dǎo)管、皮膚分泌物，目標(biāo)病原菌以碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌為主，特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），G+菌少見。替加環(huán)素目標(biāo)治療病原菌分布見表2。

2.2.3 用藥方案 101例住院患者使用替加環(huán)素前均有抗菌藥物暴露史。單獨(dú)使用替加環(huán)素8例（7.92%），聯(lián)用1種抗菌藥物63例（62.38%），聯(lián)用2種抗菌藥物23例（22.77%），聯(lián)用3種抗菌藥物7例（6.93%）。用藥途徑均為靜脈滴注，溶媒品種選擇均為0.9%氯化鈉注射液，1例負(fù)荷劑量配置濃度超過說明書規(guī)定的1 mg·mL-1；90例（89.11%）首劑給予負(fù)荷劑量，均為100 mg；維持劑量為100 mg，q 12 h，34例（33.66%），50 mg，q 12 h，65例（64.36%），25 mg，q 12 h ，2例（1.98%）。用藥平均療程（13.08 ± 12.23）d。

針對(duì)檢出率首位的病原菌CRKP，共計(jì)56例，其中4例（7.14%）為單獨(dú)使用替加環(huán)素，52例（92.86%）聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物。CRKP感染患者用藥方案見表3。

2.3 臨床療效

101例使用替加環(huán)素的住院患者中，臨床療效判定為痊愈1例，顯效27例，有效率27.72%；CRKP感染患者治療有效18例，占總有效病例64.29%，占CRKP感染病例32.14%；死亡24例，死亡率23.76%。痊愈患者為血流感染CRKP的目標(biāo)治療，用藥后實(shí)現(xiàn)病原學(xué)的清除。27例有效病例均為長期住院患者肺部感染的目標(biāo)治療，應(yīng)用替加環(huán)素后患者體溫恢復(fù)正常，炎癥指標(biāo)明顯下降，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但病原學(xué)檢出仍為陽性，考慮為定植菌，治療足療程后停藥。

表 2 85例住院患者目標(biāo)治療的病原菌分布及替加環(huán)素敏感性Tab 2 Distribution of pathogenic bacteria and sensitivity to tigecycline in 85 hospitalized patients for targeted treatment

表3 56例CRKP感染患者替加環(huán)素用藥方案Tab 3 Tigecycline regimen in 56 patients with CRKP infection

2.4 不良反應(yīng)

101例住院患者中，15例出現(xiàn)可能由替加環(huán)素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率14.85%，其中7例為腹瀉，4例為肝酶升高，2例為血小板減少，1例為惡心嘔吐，1例為皮疹，其中2例肝酶升高患者采取減量措施，其余13例患者進(jìn)行療效評(píng)估后考慮治療效果不佳，給予停藥處理，不良反應(yīng)癥狀均好轉(zhuǎn)，停藥后患者病情未有明顯進(jìn)展，此后未再使用。

2.5 管理指標(biāo)

101例住院患者中，接受替加環(huán)素治療前微生物檢驗(yàn)樣本送檢率為100%，均由特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專家會(huì)診后使用，醫(yī)囑均由具有高級(jí)職稱的醫(yī)師開具，且均按要求實(shí)行專檔登記。其中病程記錄不完善共8例，表現(xiàn)為未記錄用藥或停藥原因，占7.92%。

2.6 合理性評(píng)價(jià)

根據(jù)研究方法參照的合理性判斷依據(jù)，對(duì)整例病歷進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，合理78例（77.23%），不合理23例（22.77%）。101例住院患者使用替加環(huán)素的合理性評(píng)價(jià)見表4。

表 4 101例住院患者使用替加環(huán)素的合理性評(píng)價(jià). 例（%）Tab 4 Rationality evaluation of tigecycline in 101 inpatients.case(%)

3 討論

3.1 用藥適應(yīng)證

目前國內(nèi)外批準(zhǔn)的替加環(huán)素適應(yīng)證為18歲以上由敏感菌株所致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，研究證實(shí)其尚可用于醫(yī)院獲得性肺炎、繼發(fā)性菌血癥和糖尿病足感染伴骨髓炎[7]。替加環(huán)素主要以原型經(jīng)膽道排泄，不建議用于治療泌尿系感染[1]。近年來國內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道其臨床治療泌尿系感染的案例。袁勝芳等[8]報(bào)道了1例多重耐藥屎腸球菌導(dǎo)致的泌尿系感染患者，去甲萬古霉素應(yīng)用后出現(xiàn)雙耳混合性聾，改為替加環(huán)素后成功治愈。Brust等[9]回顧性分析多重耐藥G-菌泌尿系感染患者的文獻(xiàn)資料，14例描述使用替加環(huán)素治療，其中11例獲得良好的臨床結(jié)果，但認(rèn)為尚需進(jìn)一步研究。Bader等[10]認(rèn)為多重耐藥G-菌引起的泌尿系感染在缺乏有效和安全抗菌藥物的情況下，高劑量的替加環(huán)素（例如負(fù)荷劑量200 ～ 400 mg，維持劑量100 ～ 200 mg·d-1）可成為另一種選擇，但應(yīng)與碳青霉烯類、多粘菌素或氨基糖苷類聯(lián)合使用。

廣泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌主要為產(chǎn)碳青霉烯酶菌，最常見的是肺炎克雷伯菌。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示，2017年全國CRKP的檢出率平均為9.0%，較2014年上升2.6%，個(gè)別省份檢出率最高達(dá)26.9%。由于缺乏有效的治療藥物，病死率高，CRKP感染已成為院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。感染的高危因素包括：嚴(yán)重原發(fā)病、老年、近期使用廣譜抗菌藥物（特別是氟喹諾酮類和碳青霉烯類）、入住ICU、血液腫瘤等疾患、實(shí)質(zhì)臟器或造血干細(xì)胞移植、外科大手術(shù)及留置導(dǎo)管和引流管等[12]。可選擇的抗菌藥物非常有限，僅替加環(huán)素及多黏菌素類的敏感率相對(duì)較高，但兩者單用的治療失敗率較高，應(yīng)盡量避免單藥應(yīng)用[12]。通常采用2種或3種藥物聯(lián)合治療，但臨床研究多為個(gè)案報(bào)道或小樣本對(duì)照研究，尚需更可靠的循證支持[13]。有報(bào)道的聯(lián)合治療方案包括以替加環(huán)素或多粘菌素為基礎(chǔ)，聯(lián)合碳青霉烯類、氨基糖苷類或磷霉素，或替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、磷霉素聯(lián)合氨基糖苷類、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合阿莫西林/克拉維酸、氨曲南聯(lián)合氨基糖苷類[12]。此外，頭孢他啶/阿維巴坦已在中國上市，對(duì)多重耐藥G-菌感染具有良好的療效和安全性，多中心研究結(jié)果顯示[14]，膿毒性休克、中性粒細(xì)胞減少癥、Charlson合并癥指數(shù)＞ 3分以及感染發(fā)病前72 h行機(jī)械通氣是CRKP菌血癥死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，而使用頭孢他啶/阿維巴坦是生存的唯一獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究調(diào)查101例住院患者中，4例用藥原因?yàn)槊谀蛳蹈腥荆渲?例尿分離病原菌為CRKP，1例尿培養(yǎng)為屎腸球菌（萬古霉素、利奈唑胺S），1例為經(jīng)驗(yàn)治療；4例患者中，1例顯效，為經(jīng)驗(yàn)治療患者，有效率25.00%；碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的泌尿系感染，可選擇磷霉素聯(lián)合氨基糖苷類方案[15]；萬古霉素敏感屎腸球菌感染首選青霉素或氨芐西林（體外試驗(yàn)敏感）、萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧，呋喃妥因和磷霉素用于泌尿系感染[16]；因此，本研究中替加環(huán)素用于泌尿系感染視為不合理。56例CRKP感染目標(biāo)治療病例中，48例（85.71%）為老年患者；4例未聯(lián)合用藥，判定為不合理；聯(lián)合方案以替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類為主，尚有替加環(huán)素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑或氟喹諾酮的兩藥聯(lián)合以及替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類和阿莫西林/克拉維酸的三藥聯(lián)合；治療后有效率為32.14%。

3.2 用藥劑量

替加環(huán)素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，有較長的抗生素后效應(yīng)，藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，體內(nèi)藥物暴露隨劑量增加而線性增加，t1/2超過40 h[17]，推薦首劑負(fù)荷100 mg，維持量50 mg，q 12 h并根據(jù)肝功能情況調(diào)整劑量。AUC/MIC通常作為替加環(huán)素藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）的評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床研究結(jié)果顯示，游離藥物AUC0-24h（fAUC0-24h）/MIC ＞ 0.9時(shí)，78%的患者可獲得良好的抗菌療效[17]。Ramirez等[18]開展一項(xiàng)國際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較了兩種更高劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療醫(yī)院獲得性肺炎患者的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素100 mg，q 12 h組的臨床療效明顯高于75 mg， q 12 h組和亞胺培南/西司他丁1 g，q 8 h組，且未觀察到不良反應(yīng)的增加。因此，替加環(huán)素劑量選擇需充分考慮患者的耐受性和PK/PD的達(dá)標(biāo)率[17]，對(duì)于危重感染、考慮廣泛耐藥G-菌感染的患者，可給予維持劑量100 mg，q 12 h。

本研究調(diào)查101例住院患者中，11例未給予負(fù)荷劑量，視為不合理。維持劑量采用超說明書的患者共計(jì)34例，其中CRKP感染20例，耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染2例，耐碳青霉烯類產(chǎn)酸克雷伯菌感染2例，耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌和耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染各1例，重癥感染經(jīng)驗(yàn)治療8例，可考慮劑量加倍，因此均判斷為合理。

3.3 療效分析

本研究調(diào)查結(jié)果顯示替加環(huán)素抗感染治療有效率為27.72%。治療無效或療效不明顯的主要原因如下：①患者大多高齡，病情危重，合并多種基礎(chǔ)疾病或臟器功能衰竭，免疫功能受損，抗感染治療無法有效控制病情發(fā)展；②細(xì)菌耐藥性，本研究病原學(xué)檢出90%以上為耐碳青霉烯類G-菌，病死率高，治療難度大，可選擇的抗菌藥物少，用藥方案臨床數(shù)據(jù)有限，導(dǎo)致最終抗感染治療效果不佳；③療程不足，多數(shù)患者因病情嚴(yán)重而放棄治療，自動(dòng)出院。

3.4 不良反應(yīng)

近年來國內(nèi)報(bào)道的替加環(huán)素不良反應(yīng)包括藥疹、凝血功能障礙、血小板減少、肝功能異常、急性胰腺炎、頑固性低血糖、肌酐升高等[19]。說明書中提到最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，而腹瀉是由抗菌藥物引起的常見問題。本研究調(diào)查共發(fā)現(xiàn)15例可能由替加環(huán)素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以胃腸道反應(yīng)為主，尚有肝膽、皮膚、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，提示使用替加環(huán)素期間應(yīng)密切觀察患者的消化道癥狀、肝功能、血小板等指標(biāo)的變化趨勢。

3.5 管理指標(biāo)

替加環(huán)素為特殊使用級(jí)抗菌藥物，接受治療前微生物檢驗(yàn)樣本送檢率應(yīng)≥80%，及時(shí)請(qǐng)?jiān)簝?nèi)或院外特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診專家會(huì)診，處方須由高級(jí)職稱的醫(yī)生開具，并按規(guī)定進(jìn)行專檔登記[4]，凡停用、更換、聯(lián)合使用抗菌藥物的必須在病程記錄里詳細(xì)說明。本研究結(jié)果顯示，標(biāo)本送檢率、處方權(quán)限、會(huì)診制度、專檔管理均符合要求，但存在8例病程記錄不完善情況，主要是未分析用藥原因或記錄停藥原因。

綜上，我院替加環(huán)素的使用存在部分不合理現(xiàn)象，有待進(jìn)一步優(yōu)化。我院老年患者居多，必須嚴(yán)格控制抗菌藥物的用藥指征、用法用量、用藥療程等，并完善相關(guān)檢查和記錄，同時(shí)積極開展藥物利用評(píng)價(jià)，加大醫(yī)院感染防控力度，特別是遏制耐碳青酶烯類G-菌株的傳播，以促進(jìn)臨床合理用藥。