俞婷婷，鄧霖芳

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，杭州 310005)

1 病例資料

患者，男，75歲。有“四環(huán)素、土霉素、地紅霉素、青霉素、慶大霉素”過(guò)敏史，具體不詳，否認(rèn)肝炎、腎病等疾病史。2018年2月5日入院，2018年2月7日轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，診斷“①社區(qū)獲得性肺炎，重癥呼吸衰竭；②慢性支氣管炎；③高血壓??；④骨質(zhì)疏松”。經(jīng)驗(yàn)性予注射用美羅培南1.0 g，靜脈推注，q8h(2018年2月7—23日)抗感染治療，后因痰培養(yǎng)多次回報(bào)為白假絲酵母、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(僅替加環(huán)素敏感)與肺炎克雷伯菌(僅替加環(huán)素及氨基苷類(lèi)敏感)，先后予注射用亞胺培南西司他丁0.5 g，靜脈滴注，q6h(2018年2月23日—3月9日)，利奈唑胺注射液0.6 g，靜脈滴注，q12h(2018年2月7日—2月20日)，注射用替加環(huán)素100 mg，靜脈滴注，q12h(2018年2月20日—3月1日)、50 mg，靜脈滴注，q12h(2018年3月2日)，聯(lián)合注射用卡泊芬凈50 mg(首劑70 mg)，靜脈滴注，qd(2018年2月8—23日)、注射用伏立康唑0.2 g，靜脈滴注，q12h(首日加倍，2018年2月24日—3月1日)抗感染及泮托拉唑針(2018年2月6日—3月9日)抑酸護(hù)胃、甲潑尼龍針抗炎等對(duì)癥支持治療?；颊呷朐簳r(shí)肝、腎功能基本正常，2018年2月6日生化指標(biāo)結(jié)果：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)26 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)49 U·L-1，堿性磷酸酶(ALP)42 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)9.3 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)4.2 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)5.0 μmol·L-1，肌酐(Scr)95 μmol·L-1。2018年2月26日出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶異常，予注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈推注，qd(2018年2月27日—3月9日)護(hù)肝治療。2018年2月28日，患者轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高的同時(shí)伴隨膽紅素異常，評(píng)估病情后停用伏立康唑，替加環(huán)素減量為50 mg，q12h，并加用注射用腺苷蛋氨酸1.0 g，iv，qd(2018年3月1—9日)護(hù)肝治療(表1)?；颊呷朐汉蟠蟊爿^少，每2～3 d一次黃軟便，2018年2月22日開(kāi)始逐漸增多，至2018年2月27日達(dá)9次，但糞便常規(guī)及性狀均正常，臨床藥師考慮為替加環(huán)素所致的腹瀉，但臨床醫(yī)師考慮抗生素相關(guān)性腹瀉不能排除，2018年3月1日開(kāi)始予甲硝唑片0.5 g，tid，po治療。2018年3月2日患者仍有明顯腹瀉，結(jié)合患者肝功能及感染情況，臨床藥師建議停用替加環(huán)素，臨床醫(yī)師采納。停藥后患者腹瀉好轉(zhuǎn)，至2018年3月5日恢復(fù)正常?；颊呤褂眉紫踹蚯鞍准?xì)胞(WBC)正常，紅細(xì)胞(RBC)、血小板(PLT)略減少，使用3 d后血小板進(jìn)一步下降，并伴隨白細(xì)胞低下，臨床藥師考慮與甲硝唑相關(guān)，且患者大便已恢復(fù)正常，建議停用，臨床醫(yī)師采納(2018年3月5日僅使用一次)?；颊咄Ｓ眉紫踹蚝蟀准?xì)胞、血小板逐漸恢復(fù)正常(表1)。2018年3月9日患者病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)下級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療。

2 討論

2.1替加環(huán)素與伏立康唑致肝功能異常 患者入院時(shí)肝功能正常，使用替加環(huán)素6 d、伏立康唑3 d后出現(xiàn)ALT異常，第8天與第5天后出現(xiàn)ALP、膽紅素異常，此后膽紅素較轉(zhuǎn)氨酶升高更快、更明顯，有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期(5～90 d內(nèi))?；颊叻裾J(rèn)“肝炎”病史，病情好轉(zhuǎn)后肝功能出現(xiàn)異常，可排除其他病因或疾病所致的肝損傷。替加環(huán)素及伏立康唑說(shuō)明書(shū)均有提及肝臟方面的不良反應(yīng)，且作者在藥物治療中也碰到多例替加環(huán)素致膽汁淤積性肝損傷的患者[1]。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[2]，患者很可能為替加環(huán)素與伏立康唑引起的藥物性肝損傷。臨床藥師與醫(yī)師進(jìn)行積極溝通，及時(shí)護(hù)肝，并先后停用伏立康唑、替加環(huán)素后肝轉(zhuǎn)氨酶下降，膽紅素穩(wěn)定。臨床藥師分析造成患者藥物性肝損傷的原因有：①高齡[3]。②大劑量使用替加環(huán)素：說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜皮膚及軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎，推薦的給藥方案為首劑100 mg，維持50 mg，q12h，療程5～14 d。隨著耐藥菌的出現(xiàn)，替加環(huán)素超適應(yīng)證用于醫(yī)院獲得性或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及超劑量給藥(首劑200 mg，維持100 mg，q12h)現(xiàn)象較普遍，但該方案的有效性及安全性一直飽受爭(zhēng)議，尚需更多的循證證據(jù)支持[4-5]。③高敏體質(zhì)：患者對(duì)多種藥物過(guò)敏，尤其有“四環(huán)素”過(guò)敏史，而替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)似，不排除特異質(zhì)性藥物性肝損傷[2]的可能。④基因多態(tài)性：伏立康唑在體內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特性，主要通過(guò)有基因多態(tài)性的CYP2C19代謝，相同劑量下，中間代謝型與弱代謝型較強(qiáng)代謝型患者血藥濃度較高，發(fā)生肝毒性的概率增加[6]，而與慢代謝者基因型相關(guān)的CYP2C19的無(wú)功能突變體在亞洲人群中發(fā)生頻率較高，為13%～23%[7]。不排除患者為慢代謝者。⑤藥物相互作用：伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制劑；質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)CYP2C19和CYP3A4代謝，其中有些還是CYP2C19抑制劑。泮托拉唑在肝細(xì)胞內(nèi)通過(guò)CYP酶雙系統(tǒng)代謝，被認(rèn)為不易發(fā)生藥物相互作用，但文獻(xiàn)表明亦不能排除其抑制伏立康唑代謝而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

2.2替加環(huán)素與伏立康唑致腹瀉 替加環(huán)素為米諾環(huán)素的衍生物，與四環(huán)素類(lèi)藥物存在相似不良反應(yīng)，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在臨床試驗(yàn)中[9]，替加環(huán)素相關(guān)腹瀉發(fā)生率為7.4%，說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)亦有腹瀉、排便異常、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。伏立康唑說(shuō)明書(shū)同樣提到腹瀉為其很常見(jiàn)的不良反應(yīng)?；颊呤褂锰婕迎h(huán)素前大便正常，使用2 d后出現(xiàn)次數(shù)增多，而此時(shí)又加用伏立康唑，兩藥聯(lián)用5 d后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，停用伏立康唑4 d，替加環(huán)素3 d后大便恢復(fù)正常，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，該患者的腹瀉很可能為替加環(huán)素與伏立康唑聯(lián)用的結(jié)果。

2.3甲硝唑聯(lián)用伏立康唑致白細(xì)胞、血小板減少 患者使用甲硝唑前白細(xì)胞正常，血小板略減少，使用3 d后血小板進(jìn)一步下降，并伴隨白細(xì)胞低下，停用甲硝唑后白細(xì)胞、血小板逐漸恢復(fù)正常，且患者在出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少期間，感染好轉(zhuǎn)，其他治療方案并未做調(diào)整，包括可使白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的激素方案亦未做調(diào)整。甲硝唑說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)有白細(xì)胞減少，且臨床藥師查閱文獻(xiàn)[10-12]亦有相關(guān)報(bào)道，故臨床藥師認(rèn)為患者白細(xì)胞、血小板減少很可能與甲硝唑有關(guān)。導(dǎo)致本例患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素有：①高齡，腎功能生理性減退，而甲硝唑及其代謝物主要通過(guò)尿液消除(60%～80%)。②用藥劑量偏大：甲硝唑片常用劑量為0.6～1.2 g·d-1，而患者采用1.5 g·d-1的大劑量。③肝功能不全：甲硝唑通過(guò)肝臟代謝，肝功能不全時(shí)，藥物代謝酶活性受損，代謝功能降低，藥物易在體內(nèi)蓄積。④藥物相互作用：甲硝唑通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)代謝，為CYP2C9抑制劑，但并不是CYP1A2，2C10，2D6，2E1和 3A3的底物[13]。伏立康唑經(jīng)肝CYP同工酶(CYP2C19，2C9，3A4)代謝，并抑制這些酶的活性，因此可抑制甲硝唑的代謝?；颊呒紫踹蛴诜⒖颠蛲Ｓ卯?dāng)天開(kāi)始使用，雖然兩者僅同時(shí)使用1 d，但伏立康唑的代謝具可飽和性，藥動(dòng)學(xué)呈非線性，在體內(nèi)有較長(zhǎng)時(shí)間的蓄積，且患者肝功能不全，導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)代謝緩慢，蓄積時(shí)間更長(zhǎng)。因此，伏立康唑與甲硝唑雖僅同時(shí)使用1 d，但仍存在較長(zhǎng)時(shí)間的藥物相互作用。

表1 患者住院期間血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

患者超說(shuō)明書(shū)劑量使用替加環(huán)素導(dǎo)致不良事件發(fā)生概率增加，且替加環(huán)素代謝緩慢，血漿半衰期42.4 h，8～10 d才能從體內(nèi)完全清除，導(dǎo)致停藥后不良事件仍可持續(xù)存在較長(zhǎng)時(shí)間。通常膽汁淤積型藥物性肝損傷恢復(fù)時(shí)間約(6.6±4.2)周[5]，替加環(huán)素可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間，這也是本例患者停藥后膽紅素未能及時(shí)下降的原因，提示臨床在使用替加環(huán)素的過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免超劑量用藥，尤其是老年患者，一旦出現(xiàn)肝功能損傷癥狀或(和)肝臟生化檢測(cè)異常應(yīng)及時(shí)停藥，以免引起急性重癥藥物性肝損傷。伏立康唑肝毒性與血藥濃度呈正相關(guān)，當(dāng)血藥濃度>5.5 mg·L-1，肝功能損傷的發(fā)生率明顯增加。由于我院尚未開(kāi)展伏立康唑血藥濃度檢測(cè)，故無(wú)法評(píng)估患者的肝損傷是否與伏立康唑血藥濃度過(guò)高有關(guān)，有條件的醫(yī)院在進(jìn)行伏立康唑治療時(shí)可以進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，從而在保證伏立康唑治療效果的同時(shí)，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生?；颊邇H用藥 3 d就出現(xiàn)明顯的白細(xì)胞和血小板減少，提示甲硝唑短期應(yīng)用亦可致明顯的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。雖然經(jīng)停藥后恢復(fù)正常，但仍應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。臨床藥師融入臨床治療團(tuán)隊(duì)，并共同參與到用藥方案的制定中，可以彌補(bǔ)臨床醫(yī)師在藥學(xué)知識(shí)方面的不足，及時(shí)對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的藥物進(jìn)行排查、分析，減少甚至避免不良事件的發(fā)生，從而切實(shí)有效地維護(hù)患者安全、合理用藥。