黃華，王超超，王笑笑，余愛民

(1.浙江省衢州市食品藥品檢驗(yàn)研究院，衢州 324002；2.浙江省衢州市柯城區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，衢州 324000)

糖尿病會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中以血管病變最為常見，心血管病變是糖尿病患者主要健康威脅和死亡原因。中藥注射劑在治療心腦血管疾病中有肯定療效，應(yīng)用廣泛[1-3]，然而，中藥注射劑說明書大多缺乏針對糖尿病患者的配伍用藥指導(dǎo)，與代糖溶媒無配伍說明[4]。近年來，中藥注射劑臨床應(yīng)用中出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)報(bào)道也逐年增加[5-6]。因此，如何保障廣大糖尿病患者輸液安全問題亟待解決。筆者采用果糖、轉(zhuǎn)化糖和轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)3種代糖溶媒代替葡萄糖注射液與氯化鈉注射液，對3種常用心血管類中成藥，參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通與其配伍的情況進(jìn)行分析研究，為糖尿病患者的合理用藥提供充分可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與儀器

1.1實(shí)驗(yàn)儀器 DELTA32酸度計(jì)(德國梅特勒托利多儀器公司)；SW-CJ-1B標(biāo)準(zhǔn)凈化臺(tái)(蘇州凈化設(shè)備廠)；GWJ-5微粒檢測儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；UV2450紫外分光光度計(jì)(日本島津)；1260高效液相色譜儀(美國安捷倫)；一次性注射器(浙江靈洋醫(yī)療器械有限公司)

1.2試劑與試藥 3種中藥注射劑和3種代糖溶媒來源見表1。人參皂苷Rg1對照品、人參皂苷Rb1對照品、原兒茶醛對照品均購自中國食品藥品檢定研究院；乙腈、甲醇均為色譜純；水為純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1溶液配制 將參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通按照各中藥注射劑說明書中最大臨床使用濃度，分別與果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液進(jìn)行配伍，配伍液濃度分別為20%，20%，100%。

以上配液過程均需在百級層流凈化操作臺(tái)中進(jìn)行規(guī)范操作，嚴(yán)格遵循臨床用藥配制原則進(jìn)行溶液配制。

表1 不同中藥注射劑和代糖溶媒廠家

2.2配伍溶液的穩(wěn)定性考察 配伍溶液于室溫條件靜置。分別于0，1，2，3，4，5 h，按《中華人民共和國藥典》2015年版四部[7]方法，考察配伍溶液外觀性狀、pH值、不溶性微粒、紫外光譜及最大吸收波長、主要成分含量等指標(biāo)，每個(gè)樣品均連續(xù)檢測3次，最終數(shù)據(jù)取其平均值。

2.2.1外觀性狀 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部溶液顏色檢查法、澄清度檢查法項(xiàng)下方法，與標(biāo)準(zhǔn)比濁液與比色液比較，觀察配伍溶液澄清度和顏色變化，結(jié)果表明參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通配伍溶液5 h內(nèi)澄清度與顏色均未發(fā)生改變。

2.2.2pH值變化 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部pH值測定法項(xiàng)下方法，使用pH計(jì)測定各配伍溶液pH值，5 h內(nèi) pH值在正常范圍內(nèi)略有變化(RSD<2.0%)，且pH值仍在靜脈輸液允許的范圍內(nèi)。結(jié)果見表2。

2.2.3紫外吸收光譜及最大吸收波長 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部紫外-可見分光光度法項(xiàng)下方法，使用紫外分光光度計(jì)在波長210～440 nm范圍內(nèi)對各配伍溶液進(jìn)行全波段掃描，比對每個(gè)時(shí)間段掃描圖譜及最大吸收波長，0～5 h內(nèi)圖譜無顯著變化，最大吸收波長波動(dòng)均在±2 nm。

表2 3種中藥注射劑配伍后的pH值 n=3

2.2.4不溶性微粒 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部不溶性微粒檢查法項(xiàng)下方法，使用GWJ-5微粒檢測儀對各配伍溶液進(jìn)行不溶性微粒檢測，0～5 h內(nèi)不溶性微粒未發(fā)生顯著變化，且在藥典允許范圍內(nèi)。結(jié)果見表3。

2.2.5含量測定 參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通法定標(biāo)準(zhǔn)及編號分別為《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》(WS3-B-3428-98-2010)、《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編 內(nèi)科、心系分冊》[WS-11221(ZD-1221)-2002]、《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》[WS-10460(ZD-0460)-2002-2011Z]。按各中藥注射劑法定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測定方法檢測。

表3 3種中藥注射劑配伍后不溶性微粒檢測值 粒，n=3

2.2.5.1參麥注射液中紅參(以人參皂苷Rb1計(jì))的測定 色譜柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈為流動(dòng)性A，水為流動(dòng)性B，梯度洗脫，流速：1 mL·min-1，柱溫30 ℃，檢測波長：203 nm，進(jìn)樣量：10 μL。

2.2.5.2丹紅注射液中丹參(以原兒茶醛計(jì))的測定 色 譜 柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以甲醇-1%冰醋酸溶液(13：87)為流動(dòng)相，柱溫：30 ℃，檢測波長：280 nm，進(jìn)樣量：3 μL。

2.2.5.3注射用血栓通中人參皂苷Rg1的測定 色 譜 柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈為流動(dòng)性A，水為流動(dòng)性B，梯度洗脫，流速1 mL·min-1，柱溫：30 ℃，檢測波長：203 nm，進(jìn)樣量：10 μL。結(jié)果見表4。

3 討論

參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通說明書中[用法用量]項(xiàng)下，均對于葡萄糖注射液的配伍進(jìn)行說明，僅丹紅注射液說明書中有關(guān)于糖尿病患者用藥的指導(dǎo)，用的是氯化鈉注射液，其他兩種均未對糖尿病患者用藥給予說明[7]。但由于鹽析作用的存在，會(huì)大大增加中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率，朱立勤等[5]研究顯示，參麥注射液、丹參注射液的pH值均為4.0～6.5，偏酸性，與0.9%氯化鈉注射液配伍后會(huì)因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率。因此，筆者對這3種中藥注射劑與代糖溶媒的配伍進(jìn)行研究。

考察時(shí)間的設(shè)置范圍應(yīng)覆蓋靜配中心配置藥液及送達(dá)輸液站與患者輸液所用時(shí)間，臨床上普通患者液體的輸液速度為40～60 滴·min-1，推算100～500 mL藥液輸注時(shí)間為1～4 h[8]，考慮送藥時(shí)間等因素的影響，故設(shè)置實(shí)驗(yàn)時(shí)間增加1 h，即0～5 h，時(shí)間節(jié)點(diǎn)分別為1，2，3，4，5 h，0 h作為對照。

中藥成分復(fù)雜，不同生產(chǎn)廠家或同一生產(chǎn)廠家不同批號，會(huì)因?yàn)樗幉牡漠a(chǎn)地或采收季節(jié)的不一致，導(dǎo)致注射劑的雜質(zhì)不同，進(jìn)而影響中藥注射劑的配伍反應(yīng)[9-10]，因此，筆者在中藥注射劑和溶媒選擇上，除獨(dú)家產(chǎn)品和本地市場采購不到樣品外，其余均選取3個(gè)生產(chǎn)廠家，以增加數(shù)據(jù)的代表性和科學(xué)性。

本研究較傳統(tǒng)的配伍研究增加含量測定指標(biāo)的考察，采用高效液相色譜(HPLC)法測定中藥注射劑中標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量指標(biāo)，較傳統(tǒng)的紫外掃描法，該方法同時(shí)具有分離和定量的功能，能更準(zhǔn)確地反映配伍溶液含量的變化[11]。

從不同時(shí)間穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，參麥注射液、丹紅注射液與注射用血栓通分別與3種代糖溶媒配伍后，配伍液在5 h內(nèi)基本穩(wěn)定。結(jié)果表明：參麥注射液、丹紅注射液和注射用血栓通能與3種代糖溶媒安全配伍。

表4 3種中藥注射劑配伍后的含量測定(以峰面積表示)×107，n=3

本實(shí)驗(yàn)僅對配伍后的理化性質(zhì)進(jìn)行考察，其藥理實(shí)驗(yàn)有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，3種常用的中藥注射劑、3種代糖溶媒，研究的廠家也只局限于2～3個(gè)廠家，由于廠家不一樣，使用的藥材、輔料不一樣，對于配伍的穩(wěn)定性都會(huì)產(chǎn)生影響。針對以上的局限性，筆者將通過逐年擴(kuò)展完善，以期建成常用中成藥注射液與代糖溶媒配伍的數(shù)據(jù)庫，庫中涵蓋更多的產(chǎn)品與生產(chǎn)廠家，同時(shí)增加藥理實(shí)驗(yàn)，能更精確為糖尿病患者用藥提供指導(dǎo)。