姚慧娟，李平，劉昕竹，楊宇，卜書紅，張健

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092)

華法林具有療效可靠、使用方便、價格低廉等優(yōu)點，但其受治療窗狹窄、劑量個體差異大、抗凝療效影響因素多和基因差異等諸多因素影響，需要定期監(jiān)測國際標準化比值(INR)調(diào)整其給藥劑量[1]。依據(jù)《抗凝治療醫(yī)護指南》[2]和《華法林抗凝治療的中國專家共識》[3]推薦INR最佳治療強度為2.0～3.0(瓣膜置換術(shù)后推薦INR 2.5～3.5)。服用華法林抗凝治療的患者需要頻繁監(jiān)測INR和調(diào)整給藥劑量，大部分門診患者依從性差，INR控制不達標。為了更好地解決華法林等抗凝治療患者存在的用藥問題，減少血栓和出血的發(fā)生風險，合理使用抗凝藥物，我院藥學(xué)部2016年起開設(shè)抗凝藥學(xué)門診，抗凝專業(yè)藥師小組借鑒國內(nèi)外資料，設(shè)計了針對門診服用華法林等抗凝藥物治療患者的隨訪表格。本研究對2016年10月—2017年10月至我院藥學(xué)門診就診服用華法林患者的隨訪記錄，進行相關(guān)問題統(tǒng)計和分析，評估患者華法林使用情況，擬闡述藥學(xué)門診開展的重要性和必要性。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集2016年10月—2017年10月我院藥學(xué)部抗凝藥學(xué)門診210例服用華法林患者的隨訪資料，剔除期間隨訪次數(shù)不足2次的患者65例，共計145例。資料包括性別、年齡、病種、華法林的服用劑量、華法林認知度、華法林影響因素、藥物不良反應(yīng)、用藥依從性以及INR指標。

1.2評價指標及標準

1.2.1華法林的認知度評估 分別對是否了解華法林的臨床作用，是否了解華法林的藥物不良反應(yīng)，是否了解華法林飲食相關(guān)的影響因素，是否了解華法林藥物相關(guān)的影響因素進行評估，0分：不了解；1分：部分了解；2分：完全了解。最后合計四項總分，0～1分：不了解，2～4分：部分了解，5～8分：完全了解。

1.2.2華法林的影響因素 參考2013年版《華法林抗凝治療的中國專家共識》[3]及《華法林抗凝治療臨床藥師指導(dǎo)手冊》[4]和其他文獻資料[5]等相關(guān)內(nèi)容界定。

1.2.3用藥依從性評估 參照文獻[6]，①依從性好：完全遵從醫(yī)囑用藥，定期監(jiān)測INR指標；②依從性一般：基本遵從醫(yī)囑用藥，能夠做到規(guī)律服用華法林，但不定期監(jiān)測INR指標；③依從性差：未做到規(guī)律服用華法林，存在漏服、自行停藥等現(xiàn)象，且不定期監(jiān)測INR指標。

1.2.4INR達標范圍 參考2013年版《華法林抗凝治療的中國專家共識》[3]和2017年版《中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范》[7]。非瓣膜性房顫、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombus embolism ，VTE)、肺栓塞和主動脈瓣置換術(shù)后等患者，INR目標控制范圍2.0～3.0；二尖瓣置換術(shù)后、植入兩個瓣膜者，INR目標控制范圍2.5～3.5；需華法林與氯吡格雷和(或)阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用者，INR目標控制范圍2.0～2.5；出血風險高、曾發(fā)生出血不良反應(yīng)等特殊患者，INR目標控制范圍1.8～3.0。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 145例隨訪患者中，男67例，女78例，年齡(67.0±13.2)歲，服用華法林時間2個月～12年。抗凝適應(yīng)證包括心房顫動(129例，89.0%)、瓣膜置換術(shù)(13例，8.96%)、肺栓塞(3例，2.07%)。其中139例(95.8%)患者伴有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性疾病，應(yīng)用華法林抗凝治療的同時服用其他治療慢性疾病的藥物。

2.2華法林的認知度分析 對145例隨訪患者初次就診信息進行華法林認知度評估和分析。結(jié)果顯示，73例(50.3%)患者不了解華法林的藥理作用、不良反應(yīng)、影響因素及用藥注意事項等評估指標，70例(48.3%)僅部分了解華法林具有抗血栓的作用和(或)出血不良反應(yīng)等部分評估指標，2例(1.4%)患者完全了解全部評估指標?？梢?，門診患者缺乏華法林藥物使用的相關(guān)藥學(xué)知識，亟需專業(yè)藥師的用藥宣教和用藥指導(dǎo)。

2.3華法林療效的影響因素 115例(79.3%)服用華法林患者存在著與飲食相關(guān)的影響因素，其中60例(41.4%)患者存在挑食和偏食習(xí)慣，30例(20.7%)患者飲食結(jié)構(gòu)相對恒定，喜食蔬菜45例(31.0%)，喜食葷菜15例(10.3%)，未關(guān)注飲食55例(27.9%)。喜食蔬菜成為飲食因素中引起INR指標水平波動較大的因素之一[8-9]。77例(53.1%)患者聯(lián)合使用影響華法林療效的藥物，發(fā)現(xiàn)用藥相關(guān)問題共計216條，其中西藥產(chǎn)生占50.9%，中藥占33.8%，保健品占15.3%。常見合并西藥包括胺碘酮、辛伐他汀、奧美拉唑、阿司匹林腸溶片和氯吡格雷等，常見合并中藥為丹參粉、三七粉、中藥煎劑和中成藥等活血化瘀類藥物，見表1。

2.4華法林不良反應(yīng)分析 對145例隨訪患者初次就診信息進行華法林的不良反應(yīng)情況分析，20例(13.8%)患者曾發(fā)生過出血相關(guān)事件，分別為牙齦出血7例，皮膚瘀斑5例，眼底出血4例，鼻出血3例，黑便1例。值得關(guān)注的是，73例(50.3%)患者表示不知道華法林存在出血等不良反應(yīng)。

2.5華法林用藥依從性分析 80例(55.2%)患者能規(guī)律服用華法林且定期監(jiān)測INR，27.6%患者不定期監(jiān)測INR，17.2%患者依從性差，對華法林治療不夠重視，存在漏服、自行停藥和不定期監(jiān)測INR指標。

2.6INR達標率分析 剔除26例為首次服用華法林患者。對119例服用華法林的患者進行INR達標率分析，INR 1.8～3.0為55例(46.2%)；INR<1.8為53例(44.5%)；INR>3.0為11例(9.2%)。

表1 隨訪患者存在的藥物影響因素現(xiàn)狀分析

2.7藥學(xué)門診隨訪率 以患者隨訪頻率每2～4周1次計算，對145例隨訪患者進行藥學(xué)門診隨訪率統(tǒng)計，具體結(jié)果見表2。結(jié)果顯示隨訪次數(shù)≥3次的患者達84.8%，隨訪次數(shù)≥8次患者高達61.4%。

表2 華法林患者藥學(xué)門診隨訪率統(tǒng)計

2.8華法林抗凝治療的典型案例分析 145例隨訪患者中，門診藥師參與華法林用藥方案調(diào)整共計88例，高達60.7%，干預(yù)結(jié)果100%為醫(yī)生和患者所接受。包括INR指標未達標26例、INR指標超出臨床允許范圍9例和INR指標波動較大53例等典型案例。

2.8.1案例1 患者，女，79歲。冠狀動脈粥樣硬化、心律失常(陣發(fā)性房顫、房撲，CHA2DS2-VASc 3分，射頻消融術(shù)后；病態(tài)竇房結(jié)綜合征，永久性起搏器植入術(shù)后)。用藥方案：華法林2.5 mg，qd，po；胺碘酮片200 mg，qd，po；阿托伐他汀鈣片20 mg，qn，po；美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，po。存在問題：①華法林熟知程度差；②INR 4.75 ；③胺碘酮與華法林有協(xié)同作用。分析評價：①INR指標偏高，追問病史發(fā)現(xiàn)，患者因L3椎體壓縮性骨折，行腰椎椎體成形術(shù)，術(shù)后自行使用蟾烏凝膠膏、傷科接骨片、龍血竭片等活血化瘀中藥，未及時監(jiān)測INR和調(diào)整華法林劑量；②缺乏華法林藥學(xué)知識教育與指導(dǎo)；③缺乏藥物不良反應(yīng)保護意識。臨床藥師建議：①停用華法林3 d，重新啟用2.5 mg，qd，po；②考慮骨折好轉(zhuǎn)，建議停用自行用藥，必要時骨科隨訪；③1周后心內(nèi)科、藥學(xué)門診隨訪。定期監(jiān)測INR水平，并進行華法林相關(guān)知識用藥教育。1周后患者復(fù)查INR 2.02。

2.8.2案例2 患者，女，67歲。二尖瓣置換術(shù)、干燥綜合征、牙周炎。給予華法林3.75 mg，qd，po；甲硝唑0.2 g，tid，po。存在問題：①INR 2.8，②擬行拔牙，③藥物相互作用。分析評價：患者對華法林治療較為重視，INR水平控制可(2.5～3.0)。牙周炎予甲硝唑治療5 d后好轉(zhuǎn)，停藥后擬行拔牙，關(guān)注華法林使用情況。臨床藥師建議：①甲硝唑有協(xié)同增加華法林療效的作用，使患者INR由2.51上升至2.8；現(xiàn)已停用甲硝唑，考慮拔牙有出血風險，故藥師建議拔牙當天停用華法林，第2天起繼續(xù)服用原給藥劑量；②建議拔牙1周復(fù)查INR，胸外科、藥學(xué)門診隨訪。結(jié)果1周后復(fù)查INR為2.54。

2.8.3案例3 患者，男，86歲，心律失常(竇停，陣發(fā)性房顫/房撲，CHA2DS2-VASc 3分)，起搏器植入術(shù)；冠狀動脈粥樣硬化。給予華法林1.875 mg，qd，po；美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，po；替米沙坦片80 mg，qd，po；曲美他嗪片20mg，tid，po。INR波動較大，由 2.22上升至3.02?；颊邔θA法林治療較為重視，INR控制水平可(2.0～3.0)，此次隨訪INR波動較大，達3.02。臨床藥師建議：①INR波動較大，追問病史，患者表示近期自行服用三七粉、西洋參和蟲草粉等藥物2周余，藥師告知患者三七粉具有活血作用，建議其停用了中藥粉，繼續(xù)華法林原給藥劑量治療；②再次對患者進行了華法林用藥知識宣教。結(jié)果2周后復(fù)查INR 2.20。

3 討論

血栓栓塞性疾病的長期抗凝治療一直是臨床面臨重要問題。盡管新型口服抗凝藥物已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，但華法林作為經(jīng)典抗凝藥物，其明確的療效和經(jīng)濟因素，仍是臨床最常用的口服抗凝藥物。非瓣膜病房顫薈萃研究分析顯示[3]，華法林可使卒中的相對風險降低64%，但華法林在我國的使用率較低，2014年GLORIATM-AF登記研究計劃的全球性數(shù)據(jù)顯示，我國房顫患者華法林使用率最低，僅為20.3%[10]。導(dǎo)致華法林在臨床使用率較低的原因，藥師認為除了華法林自身的藥物特性，還與臨床醫(yī)生高估華法林出血危險、對華法林抗凝作用的重要性認識不足和醫(yī)患對華法林藥學(xué)知識的認知不足等相關(guān)。眾所周知，華法林在發(fā)揮抗凝作用的同時，不僅具有出血等風險，其療效也會受飲食和藥物等多種因素的影響，加強華法林藥學(xué)知識宣教，定期隨訪和監(jiān)測INR指標，更有利于疾病控制和減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。為了更好地滿足廣大門診抗凝治療患者的藥學(xué)需求，避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生和減少醫(yī)療資源浪費，2016年起我院藥學(xué)部開設(shè)藥學(xué)抗凝門診，抗凝專業(yè)藥師小組設(shè)計了針對門診服用華法林等抗凝治療患者的藥物隨訪表格，由臨床藥師參與抗凝患者的管理，對患者進行華法林用藥宣教，提供華法林個體化用藥指導(dǎo)。

本實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用華法林抗凝治療的門診患者存在諸多用藥問題，究其原因，藥師分析后認為：①患者對自己疾病和藥學(xué)知識了解度不夠；②醫(yī)療資源緊張，門診就診人次多，醫(yī)生無法全面細致關(guān)注到每個患者情況；③抗凝專科門診開展少，就醫(yī)資源限制；④患者沒有獲得?？扑帉W(xué)知識的途徑等[11]。

為了更好地協(xié)助醫(yī)生管理好患者用藥，更廣泛、有效地宣傳藥學(xué)知識，我院藥學(xué)部率先開設(shè)抗凝藥學(xué)門診。門診開設(shè)以來廣受患者好評，也切實為患者解決了臨床常見用藥問題。華法林隨訪患者中有多例INR指標偏高、出血風險增加的現(xiàn)象，經(jīng)藥師詳細問診和仔細排查，發(fā)現(xiàn)他們均存在諸多影響華法林療效的因素，如自行服用丹參、三七等中藥粉和煎劑，同時使用影響華法林療效的胺碘酮等西藥，未及時監(jiān)測INR指標和未及時調(diào)整華法林給藥劑量等。經(jīng)過藥師宣教和干預(yù)后，其INR指標逐漸達標。還有一些老年患者因服用華法林，不敢拔牙和行胃鏡檢查等，在門診藥師協(xié)助和指導(dǎo)下均順利完成。經(jīng)門診藥師的隨訪和指導(dǎo)后，>90%隨訪患者表示對華法林有了更加充分的認識，減少或避免出血或療效不足等導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，使其INR指標更加穩(wěn)定，達標率明顯提高。因此，本研究認為臨床藥師參與的抗凝患者長程管理，可提高抗凝治療的效果，改善患者用藥結(jié)局[1]。但本研究尚存在一定的不足之處，納入的樣本量有限，有待于收集更多的病例資料進一步完善和研究。