孟鑫如，霍記平，史衛(wèi)忠，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；2.北京新世紀(jì)婦兒醫(yī)院藥劑科，北京 100102)

兒童作為特殊群體需要符合自身藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)的藥物。世界各國兒童專用藥物品種、規(guī)格和劑型的缺乏情況仍廣泛存在，兒童藥物的可及性不容樂觀[1]。針對(duì)這一情況世界衛(wèi)生組織(WHO)于2007年就發(fā)起 “量身定制兒童藥物”的行動(dòng)，并公布第一份《WHO兒童基本藥物示范目錄》[2]。

2017年WHO公布第6版《WHO兒童基本藥物示范目錄》，共涉及藥品366種，補(bǔ)充用于艾滋病、丙型肝炎、結(jié)核病和白血病的藥物，并對(duì)用于常見感染的抗菌藥物和應(yīng)保留給最嚴(yán)重情況的抗菌藥物提出新建議[3]。同年，我國也公布最新版醫(yī)保目錄，共收載藥品2535種，其中西藥部分1297種[4]。第6版《WHO兒童基本藥物示范目錄》中366種藥品中有51種藥品重復(fù)出現(xiàn)，本研究按315種藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；醫(yī)保目錄中有一個(gè)藥品編號(hào)重復(fù)，按1296種藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

本研究旨在比較2017年公布的《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中化學(xué)藥與《WHO兒童基本藥物示范目錄》第6版在藥品遴選、發(fā)展歷程、藥物種類、劑型等方面的異同，為日后進(jìn)一步完善和提高醫(yī)保目錄的遴選、調(diào)整藥品種類，保障兒童用藥提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 WHO官方網(wǎng)站發(fā)布的《WHO兒童基本藥物示范目錄》第6版(2017年3月英文版)(WHO Model List of Essential Medicines for Children，EMLc)[5]，我國人力資源和社會(huì)保障部公布的《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》2017年版(簡稱醫(yī)保目錄)[6]。

1.2研究內(nèi)容 比較EMLc 與我國醫(yī)保目錄(化學(xué)藥)在藥品遴選、藥品種類和劑型方面的差異；根據(jù)我國及WHO的疾病譜分析EMLc獨(dú)有的品種未收錄醫(yī)保目錄的原因及在我國上市的情況；兩目錄重合品種的劑型差異。

1.3數(shù)據(jù)整理分析 利用Excel制作兩目錄藥品數(shù)據(jù)庫。采用描述性分析方法，比較遴選原則，收錄藥物品種的異同，重合藥品在EMLc中分布情況，EMLc中獨(dú)有藥品(EMLc中收錄而我國醫(yī)保目錄中未收錄的藥品)在我國上市的情況，重合藥品中兩個(gè)目錄各自獨(dú)有的劑型。

2 結(jié)果

2.1遴選比較 結(jié)果見表1。

從更新周期上看，EMLc每2年調(diào)整1次，我國醫(yī)保目錄最近的2次調(diào)整是2009年和2017年，間隔8年；從遴選原則上看，EMLc公開化、透明化，每次調(diào)整都會(huì)有報(bào)告(executive summary the selection and use of essential medicines；WHO technical report)能夠做到有據(jù)可查；從遴選方法上看，EMLc由專家經(jīng)驗(yàn)法向循證醫(yī)學(xué)法轉(zhuǎn)變，循證標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確化，采用質(zhì)量分級(jí)和Grade表格等手段[7]；2017版醫(yī)保目錄完全由專家評(píng)審確定[8]；從專家組成上看，醫(yī)保目錄是來自全國各省(區(qū)、市)的近4千名臨床醫(yī)生、藥師以及醫(yī)保管理專家通過多輪評(píng)審產(chǎn)生[9]，EMLc專家委員會(huì)成員由WHO總干事從WHO專家顧問團(tuán)中挑選，主要來自臨床藥理、臨床醫(yī)學(xué)、國際公共衛(wèi)生學(xué)、指南開發(fā)方法學(xué)、文獻(xiàn)系統(tǒng)檢索方法學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估學(xué)和成本效益評(píng)估學(xué)等，覆蓋醫(yī)藥各領(lǐng)域[10]。

表1 EMLc與我國醫(yī)保目錄發(fā)展歷程及遴選上的比較

我國醫(yī)保目錄的更新周期，文件上規(guī)定是2年，從實(shí)際發(fā)布的各版本看，沒有做到2年調(diào)整。

2.2兩目錄藥品重合數(shù)量 EMLc共有藥品315種，醫(yī)保目錄共有藥品1296種，兩目錄共重合226種藥品，重合藥品占EMLc71.74%。重合藥品在EMLc中的分類見表2。

除了“消毒劑和防腐劑”以及“免疫制劑”外，重合率均大于50%。重合藥品在EMLc中的目錄分布與醫(yī)保目錄中的分布會(huì)有不同，如“地塞米松、地西泮、多庫酯鈉、氟西汀”為EMLc中為“鎮(zhèn)痛藥和姑息治療用藥”目錄下“姑息治療中常見的其他癥狀的藥物”中的藥品，但在醫(yī)保目錄中，“地塞米松”所在一級(jí)分類為“除性激素和胰島素外的全身激素制劑”，二級(jí)分類為“全身用皮質(zhì)激素類”；“地西泮”所在一級(jí)分類為“神經(jīng)系統(tǒng)藥物”，二級(jí)分類為“抗焦慮藥”，三級(jí)分類為“苯二

表2 EMLc與醫(yī)保目錄重合藥品在EMLc中的分布情況

2.3EMLc中獨(dú)有藥品品種(EMLc中收錄但醫(yī)保目錄未收錄)及在我國上市情況 EMLc與醫(yī)保目錄比較，獨(dú)有品種89種，除去第1章麻醉藥品、術(shù)前用藥和醫(yī)用氣體中氧氣；第11章血液和血液成分：新鮮冷凍血漿、血小板、紅細(xì)胞、全血；第13章殺螨劑和殺蟲劑：苯甲酸芐酯、撲滅司林；第15章中消毒劑和防腐劑中的消毒劑：酒精手擦，含氯化合物，氯甲苯醇、戊二醛；第19章免疫制劑中22種疫苗，其他56種藥品中，2018年新上市兩種藥品德拉馬尼和奈韋拉平齊多拉米雙夫定，現(xiàn)有21種藥品未在中國上市。因EMLc中包括番瀉葉，醫(yī)保目錄化學(xué)藥中未有此藥，所以按EMLc中獨(dú)有藥品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。見表3，4。

雖然有21種藥品未在中國上市，但大部分藥品均有可替代藥品。醫(yī)保目錄中“地氟烷，異氟烷，恩氟烷，七氟烷”可替代EMLc中氟烷，“復(fù)方阿替卡因”作為局部麻醉藥替代利多卡因腎上腺素，“重組人凝血因子IX”替代凝血因子IX，“丙硫異煙胺”替代乙硫異煙胺。因流行病學(xué)原因，美國錐蟲病和非洲錐蟲病涉及6種未上市藥品也未在我國醫(yī)保目錄中出現(xiàn)。我國有抗蛇毒血清，但無抗蛇毒血清免疫球蛋白。EMLc中列出的唯一用于預(yù)防HIV相關(guān)機(jī)會(huì)性感染的復(fù)方藥物：異煙肼吡多醇磺胺甲唑甲氧芐啶在我國未上市。甲吡唑用于乙二醇中毒的解救藥在我國未上市。

表3 EMLc獨(dú)有藥品中未在我國上市的藥品目錄

表4 EMLc獨(dú)有藥品中在我國上市的藥品目錄

2.4兩目錄重合藥品中對(duì)于相同藥品EMLc收錄而醫(yī)保目錄未收錄的劑型 兩目錄重合藥品中EMLc有64種藥品有獨(dú)有劑型(EMLc收錄而醫(yī)保目錄未收錄的劑型)，將EMLc獨(dú)有劑型按照醫(yī)保目錄中劑型歸類，歸為10類共74個(gè)劑型。具體藥品劑型分類如下：口服液體劑型包括口服液、口服液用粉劑、水性混懸液、溶液用粉劑、干混懸劑、口服油性溶液;口服常釋劑型包括分散片劑、片劑、含片、咀嚼片、壓碎片、分散片、膠囊；注射劑包括油性注射劑、腸外制劑、注射粉劑、注射劑、水溶性注射劑;外用溶液包括直腸溶液、口腔黏膜溶液、溶液、水溶液；吸入劑包括鼻噴霧劑，吸入劑；軟膏劑包括霜或軟膏、眼膏；同時(shí)將 EMLc中地西泮的劑型“凝膠或直腸溶液”算2種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中直腸溶液按外用溶液歸類。74個(gè)劑型中，口服液體劑型占40個(gè)，口服常釋劑型10個(gè)，注射劑7個(gè)，外用液體劑型、滴眼劑各4個(gè)，凝膠劑3個(gè)，吸入劑、軟膏劑各2個(gè)，栓劑、顆粒劑各1個(gè)?？诜后w制劑占據(jù)劑型首位。

EMLc獨(dú)有劑型中的藥品在我國批準(zhǔn)上市的僅有14種，分別是注射用阿莫西林，丙酸倍他米松乳膏，蒿甲醚注射液；拉米夫定口服液，利奈唑胺干混懸劑，硫酸鋇Ⅰ型、硫酸鋇Ⅱ型混懸液，齊多夫定片劑，賽洛唑啉鼻噴霧劑，水楊酸溶液(復(fù)方水楊酸溶液)，頭孢氨芐干混懸劑，新斯的明片劑，乙酰半胱氨酸注射劑，氯霉素膠囊，視黃醇注射劑，有部分藥品劑型相似，如異福酰胺有片劑無分散片劑；多西環(huán)素有干混懸劑無口服液；氟康唑有顆粒、分散片無口服液；氯化鉀無粉末溶液有顆粒，克拉霉素?zé)o注射液、有顆粒劑、分散片、干混懸劑。

2.5兩目錄重合藥品中醫(yī)保目錄獨(dú)有劑型(相同藥品醫(yī)保目錄收錄而EMLc未收錄的劑型) 兩目錄重合藥品中醫(yī)保目錄有86個(gè)藥品涉及17類劑型共138個(gè)劑型是醫(yī)保目錄收錄而EMLc未收錄的(未包括甲硝唑陰道泡騰片、咪康唑陰道泡騰片、制霉素陰道泡騰片、咪康唑陰道片，咪康唑陰道軟膠囊5種陰道系統(tǒng)給藥制劑)，其中氧化亞氮的氣體劑型按吸入劑歸類，寫為氧化亞氮?dú)怏w劑型(氣體劑型)，甘露醇沖洗劑(外用液體劑)，硫酸鋇Ⅰ型、硫酸鋇Ⅱ型灌腸劑、干混懸劑(外用液體劑、口服液體劑)，阿司匹林腸溶緩釋片(緩控釋劑型)，肝素鈉封管液(肝素鈉封管注射液按注射液)，亞鐵鹽咀嚼片(口服常釋片)，左氧氟沙星眼用凝膠劑、阿托品眼用凝膠劑(凝膠劑)，硫酸鋅口服溶液劑(口服液體劑)，異氟烷、丁卡因溶液劑、異氟烷液體劑(外用液體劑)，高錳酸鉀局部用散劑(外用散劑)，利多卡因膠漿劑(外用液體劑)等。138個(gè)劑型中，注射劑占32個(gè)，口服常釋制劑占25個(gè)，顆粒劑14個(gè)，緩控釋劑型11個(gè)，滴眼劑9個(gè)，凝膠劑7個(gè)，軟膏劑、外用液體劑型各6個(gè)，眼膏劑、口服液體劑型各5個(gè)，栓劑、口服散劑、吸入劑各4個(gè)，滴耳劑、外用散劑各2個(gè)，滴鼻劑、貼劑各1個(gè)。注射劑劑型比例相對(duì)最大，口服液體劑型相對(duì)較小。

3 討論

兒童作為一個(gè)特殊的群體，肝臟腎臟發(fā)育不全，體內(nèi)代謝酶缺乏等諸多因素都影響藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。由于倫理學(xué)等因素，缺乏兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，藥品說明書中多無兒童用藥信息，能夠供兒童使用的藥品較少。上海市兒童醫(yī)院副院長奚益群教授指出，兒童用藥的現(xiàn)狀近乎“無藥可用”：目前我國兒童患病數(shù)占患病總例數(shù)的19.3%，但專供兒童使用藥品僅占總數(shù)的1.7%；兒童用藥中，“用藥不當(dāng)”的情況普遍存在：如超說明書用藥普遍，濫用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、維生素和輸液等導(dǎo)致的藥源性疾病影響兒童的健康[11]。WHO公布的EMLc為各國兒童用藥提供指導(dǎo)，因我國現(xiàn)無兒童專用醫(yī)保目錄，本研究顯示我國醫(yī)保目錄與EMLc重合的藥品占EMLc約70%，從很大程度上說明我國醫(yī)保目錄中收錄的藥品基本上能滿足兒童藥品種類需要。在條件允許時(shí)，可以建立我國兒童醫(yī)保目錄，我國現(xiàn)有藥品品種數(shù)較多，各類藥物在我國已獲批準(zhǔn)率均較高[12]，也為兒童醫(yī)保目錄的制定奠定基礎(chǔ)。

適時(shí)增加醫(yī)保目錄中適合兒童使用藥品。對(duì)于醫(yī)保目錄中未收錄的EMLc的藥品，需要進(jìn)一步根據(jù)我國國情，藥品不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)庫中相應(yīng)藥品安全性信息及我國兒童疾病的特點(diǎn)等因素綜合分析、循證論證后適時(shí)增加。

加強(qiáng)醫(yī)保目錄遴選標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于醫(yī)保目錄中藥品遴選的標(biāo)準(zhǔn)，可以參照WHO EMLc中遴選標(biāo)準(zhǔn)，逐步由專家經(jīng)驗(yàn)向循證進(jìn)行過渡，記錄每一種藥品遴選的依據(jù)，刪除、進(jìn)入目錄的原因，同時(shí)固定目錄更新的周期，真正做到遴選的透明化、公開化，保證藥品選擇的準(zhǔn)確性、科學(xué)性、同步性。

建議企業(yè)根據(jù)我國國情合理生產(chǎn)適合兒童劑型的藥品。本研究僅對(duì)兩目錄重復(fù)藥品的劑型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)我國醫(yī)保目錄中藥品劑型過多，注射劑的比例偏大，口服常釋劑型偏多，而適于兒童使用的口服液體劑型偏少，建議相關(guān)廠家根據(jù)此狀況合理調(diào)整企業(yè)生產(chǎn)方向，增加市場上口服液體劑型少的兒童藥品的生產(chǎn)，增加適合兒童使用的劑型如咀嚼片、分散片的生產(chǎn)，提高企業(yè)競爭力。

建議國家宏觀調(diào)控，優(yōu)先審批兒童劑型藥品。國家相關(guān)部門在審批藥品時(shí)，優(yōu)先審批申報(bào)兒童藥品劑型的企業(yè)要求，對(duì)企業(yè)進(jìn)行宏觀調(diào)控，減少一種藥品一個(gè)劑型有數(shù)十種甚至百個(gè)廠家生產(chǎn)，而有的藥品生產(chǎn)廠家卻很少的現(xiàn)象。如活性炭，作為兒童誤服藥品的胃腸道清除劑，在英國國家處方集和EMLc均被收載使用，在我國僅有原料藥和小劑量片劑。

建議相關(guān)部門優(yōu)先審批EMLc中收錄，我國未上市的藥品。針對(duì)本研究中WHO EMLc中收錄而我國未上市的藥品，如企業(yè)申請(qǐng)上市時(shí)，建議我國相關(guān)部門在審批時(shí)可以優(yōu)先考慮。如甲吡唑(4-methylpyrazole，4-甲基吡唑)是一種乙醇脫氫酶抑制劑，可口服或靜脈注射，主要用于乙二醇中毒的解救，1998年初美國FDA批準(zhǔn)注射用甲吡唑(商品名：Antizol，由Orphan Medical公司生產(chǎn))上市，但該藥在我國未上市。

本研究更多關(guān)注醫(yī)保目錄中藥品種類及藥品劑型與《WHO兒童基本藥物示范目錄》的比較，對(duì)于藥品報(bào)銷的類別未做進(jìn)一步分析。如新生兒用藥前列地爾(前列腺素E1)，在醫(yī)保目錄中為“限有四肢潰瘍體征或靜息性疼痛癥狀的慢性動(dòng)脈閉塞癥”使用，而對(duì)于新生兒導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，等待外科手術(shù)治療的同時(shí)保持動(dòng)脈導(dǎo)管開放是非常重要的，在這些嬰兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉常導(dǎo)致患兒死亡，前列腺素E1能有效維持動(dòng)脈導(dǎo)管開放[13]。建議委員會(huì)在下一版醫(yī)保目錄發(fā)布時(shí)可以針對(duì)兒科疾病增加兒科藥品報(bào)銷種類、范圍。