陳琛君 郭云飛 馬耿 葛征 陸如綱 鄧永繼 王利霞 董雋

腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是少見的腎上腺惡性腫瘤，在兒童期尤為罕見。其臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后差。術(shù)前術(shù)后的診斷和鑒別診斷顯得尤為重要。本研究分析10例ACC患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查和病理結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年9月至2018年3月收治的ACC病例10例。其中男性5例，女性5例，男女比5：5；年齡5個(gè)月至11歲9個(gè)月，平均年齡（53.3±48.4）個(gè)月。發(fā)生于左側(cè)和右側(cè)腎上腺比例4：6；平均住院（20.7±7.8）天。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）本院住院患兒；2）經(jīng)歷手術(shù)治療；3）病理證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)癌。排除腎上腺皮質(zhì)瘤（adrenalcortical adenoma，ACA）的患兒。本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：201901014）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 10例患兒均行手術(shù)治療。僅給予開放活檢1例，開放手術(shù)切除8例（80.0%），腹腔鏡手術(shù)切除1例。手術(shù)時(shí)間（164±79.2）min，術(shù)中輸血（1.3±1.0）U懸浮少白紅細(xì)胞懸液。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察10例患兒的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，輔助檢查，病理檢查結(jié)果與預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8.0 軟件，所有均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用Welch 矯正。性別部位分布差異、內(nèi)分泌異常、分期差異、手術(shù)切除與預(yù)后關(guān)系采用Fisher 精確概率計(jì)算。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

10例患兒的首發(fā)表現(xiàn)各異，其中腹痛3例，陰莖增大2例，肥胖、發(fā)熱、多毛、腹脹、陰毛發(fā)育各1例。臨床癥狀按照高血壓、包塊壓迫癥狀、激素相關(guān)癥狀分類：高血壓6例；包塊壓迫癥狀包括腹部包塊、腹痛、腹脹、嘔吐；激素相關(guān)癥狀包括皮質(zhì)醇癥、外周性早熟、女性男性化（表1）。其余臨床表現(xiàn)為痤瘡、陰蒂肥大、色素沉著、聲音低啞、陰莖短小、體重增加或減少、發(fā)熱、尿頻、尿失禁、腹瀉、抽搐、易激惹等。最常見的臨床表現(xiàn)為腹部包塊8例（80.0%）、高血壓6例（60.0%）、皮質(zhì)醇癥6例（60.0%）和外周性早熟5例（50.0%）。從首發(fā)癥狀出現(xiàn)至臨床確診腎上腺占位的時(shí)間為1天至2年，中位時(shí)間1個(gè)月。9例患兒無明確遺傳背景，1例有家族性息肉病史。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

全組患兒完善血常規(guī)、血生化檢查，無貧血病例，血清電解質(zhì)異常表現(xiàn)為低血鉀1例。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）8例升高，平均（931.1±840.7）U/L。5例神經(jīng)烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）升高，平均（60.2±68.5）ng/mL。4例血皮質(zhì)醇增高，平均（735.3±576.1）nmol/L。8例促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-corticotropic-hormone，ACTH）和醛固酮均正常，睪酮升高2例。

2.3 輔助檢查

9例行腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描，其中7例本院完成，2例外院完成。1例患兒給予全腹部MRI檢查。CT表現(xiàn)為腎上腺區(qū)域圓形、類圓形、不規(guī)則的腫塊，密度均勻或不均勻，包塊內(nèi)可有壞死、鈣化等。腫塊有壓迫周圍組織征象，3例伴有周圍組織的浸潤，1例包繞血管。增強(qiáng)后CT值往往增高明顯。其中7例本院CT結(jié)果，大多數(shù)表現(xiàn)為腎上腺區(qū)域不規(guī)則腫塊伴有出血壞死，周邊組織壓迫或浸潤（圖1）。

2.4 臨床分期

按照（European Network for the Study of Adrenal Tumours，ENSAT）分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期6 例，Ⅳ期0 例。腫瘤最大徑≤5.0 cm 2例，5.0～10.0 cm 3例，≥10.0 cm 5例。T1N0M0期2例，T2N0M0期2例，T3N0M0期4例，T4N0M0期2例。

2.5 手術(shù)情況

全組患兒均手術(shù)治療。開放活檢1例，開放部分切除3例，開放完整切除5例，腹腔鏡完整切除1例?；顧z和部分切除病例術(shù)前輔助檢查未見腹膜后腫大淋巴結(jié)，術(shù)中未送檢淋巴結(jié)；完整切除病例術(shù)前輔助檢查和術(shù)中探查主動脈旁和下腔靜脈旁未見腫大淋巴結(jié)，未送檢。

2.6 病理結(jié)果

病理檢查、免疫組織化學(xué)明確。腫瘤細(xì)胞大多多形性，胞質(zhì)豐富，嗜酸性多見，病理性核分裂像多見，核分級高，間質(zhì)血竇豐富，可見壞死、腫瘤浸潤、血管侵犯等。7 例Vimentin、9 例SYN、6 例Inhibin-a染色陽性，10例CgA、7例S100、8例EMA陰性，Ki-67為5%～70%。按照Weiss 評分系統(tǒng)分級（表2），評分為3.0～6.0分，平均（3.6±1.0）分；≥3.0分診斷為ACC。

表1 ACC的臨床表現(xiàn)

表2 ACC的病理Weiss評分

2.7 術(shù)后治療

全組患兒均未行放療或化療。Ⅲ期患兒未口服米托坦治療。

2.8 隨訪

2例患兒失訪，8例中位隨訪時(shí)間11.5個(gè)月（3個(gè)月至2年）。8例中4例死亡，分別于術(shù)后3、5、5、10個(gè)月死亡。死亡4例均為Ⅲ期，其中3例伴有內(nèi)分泌改變，皮質(zhì)醇明顯升高。4例生存，均手術(shù)完全切除，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例；3例伴有內(nèi)分泌改變，4例皮質(zhì)醇正常?；顧z病例失訪，3例部分切除患兒均死亡，完整切除1例死亡，失訪1例，4例生存。隨訪1例帶瘤生存（4～6 mm）。1例仍有高血壓存在。術(shù)后隨訪期間死亡患兒4例中1例皮質(zhì)醇恢復(fù)正常，3例未復(fù)查；生存患兒4例復(fù)查皮質(zhì)醇正常。

2.9 預(yù)后相關(guān)因素

隨訪8例患兒分為死亡組和生存組，比較其年齡、性別、腎上腺左右側(cè)、內(nèi)分泌異常、LDH、皮質(zhì)醇、分期、最大直徑、Ki-67、Weiss評分、手術(shù)切除率對預(yù)后的影響，提示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05，表3）。

表3 ACC預(yù)后相關(guān)因素

3 討論

ACC 是較為罕見的腎上腺惡性腫瘤，其發(fā)病率約百萬分之0.5～2例/年。兒童期、40～50歲為發(fā)病高峰期，男女比例約1.5：1。10%ACC為偶發(fā)，有些可能繼發(fā)于Beckwith-Wiedeman綜合征、Li-Fraumeni綜合征、先天性腎上腺增生癥、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤MEN1、家族性息肉病、β-catenin 基因突變等［1-4］。ACC 惡性程度較高，病情發(fā)展較快，呈浸潤性生長，較易侵犯周圍的腎臟、肝臟、胰腺等器官，術(shù)后死亡率較高，復(fù)發(fā)幾率較高。雖然ACC的診斷目前仍依賴術(shù)后的病理結(jié)果，但術(shù)前對于ACC 的早期診斷和評估不可忽視，可以為手術(shù)方案選擇、并發(fā)癥的防治以及術(shù)后的預(yù)后情況指明方向。在兒童期最常見的腎上腺區(qū)域腫瘤為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，除此之外需要與ACA、嗜鉻細(xì)胞瘤、淋巴瘤、血管瘤、轉(zhuǎn)移瘤、感染、出血等鑒別。本研究主要從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理檢查結(jié)果評估ACC的診斷。

歐洲腎上腺腫瘤協(xié)會［5］提出ACC的臨床評估需要考慮以下4個(gè)方面：1）與激素分泌過量相關(guān)的癥狀；2）高血壓；3）包塊局部壓迫癥狀；4）遺傳背景。本組病例最常見的臨床表現(xiàn)為腹部包塊（80.0%），其次為高血壓（60.0%）。首發(fā)癥狀最常見為腹痛（30.0%）。ACC的患兒往往包塊較大，本組腫瘤最大徑≥10.0 cm者占50%，較易發(fā)現(xiàn)。有研究［5］表明腫瘤最大徑≥4 cm的腎上腺腫瘤惡性可能性更高。與ACA相比，ACC的臨床表現(xiàn)和成人有差異，兒童期外周性早熟相對多見，可表現(xiàn)為男性女性化、女性男性化、陰莖增大、陰毛發(fā)育、聲音加深、乳房發(fā)育等［6］。這部分患兒往往先于內(nèi)分泌科就診，偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺包塊。皮質(zhì)醇癥（cushing syndrome，CS）主要表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。本組病例中皮質(zhì)醇表現(xiàn)不少見，占60%，與成人類似。臨床表現(xiàn)為功能性腫瘤更加容易與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、血管瘤等鑒別。

實(shí)驗(yàn)室檢查行血常規(guī)、血生化、腎上腺激素、性激素以及腫瘤指標(biāo)的檢測。本組無貧血病例。電解質(zhì)低血鉀僅1 例，為皮質(zhì)醇癥合并醛固酮癥的患兒。有研究［6］表明LDH在鑒別診斷ACC和ACA之間有一定作用，ACC 的LDH 值明顯高于ACA。本研究同樣發(fā)現(xiàn)在ACC 中LDH 升高較為明顯（80.0%），4例高于1 000 U/L。腎上腺激素檢測對于鑒別嗜鉻細(xì)胞瘤有一定的臨床意義，對于評估圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)有優(yōu)勢。對于外周性早熟的患兒完善相關(guān)的性激素檢查可以從內(nèi)分泌方面發(fā)現(xiàn)病因。腫瘤指標(biāo)NSE 升高較多見，與神經(jīng)母細(xì)胞瘤不易鑒別。

隨著影像學(xué)檢查手段的豐富，分辨率進(jìn)一步提高，CT、MRI、PET-CT 的使用對于鑒別ACC起到重要的作用。CT可以判斷腫瘤的邊界、有無局部侵犯、評估淋巴結(jié)情況；MRI 可以觀察有無瘤栓、有無軟組織浸潤；PET-CT在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面更有優(yōu)勢。Bharwani等［7］指出若包塊直徑＞4 cm，邊緣不規(guī)則，瘤體中央內(nèi)有壞死，密度不均，有鈣化，局部有侵犯，腎靜脈或者下腔靜脈擴(kuò)張，ACC可能性更大。Tian等［8］指出對于直徑＞5 cm 的ACC 和ACA，除了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及靜脈癌栓可以確診ACC，其他較難鑒別，良性ACA大多邊界清晰，呈現(xiàn)圓形或卵圓形腫塊，內(nèi)部有不均勻的低密度灶，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。Zhang 等［9］指出直徑較大，邊緣增厚，中央衰減較低，擴(kuò)張至靜脈的更加傾向于ACC。Flynt 等［10］認(rèn)為ACC 體積往往更大，密度更不均一，鈣化常見。Petersenn 等［11］提出CT 平掃值＜21 HU 的ACA 可能性更大。伴有周圍組織浸潤、瘤栓、遠(yuǎn)處臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例可以確診ACC，PET-CT 在此方面有一定的價(jià)值。但也有良性ACA轉(zhuǎn)移至肝臟的病例［12］。PET-CT 在鑒別ACC 與其余良性腫瘤上作用巨大［13］。本組病例中，ACC 更多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻、邊界不清的腫塊，腫塊直徑較大，伴有出血、壞死、鈣化，部分有周圍臟器浸潤。

在手術(shù)方案確定前，完善的體格檢查、合適的實(shí)驗(yàn)室檢查、充分的輔助檢查缺一不可。對于存在較大的腹部包塊，合并有高血壓、皮質(zhì)醇癥、各種性早熟癥狀，內(nèi)分泌檢查皮質(zhì)醇增高，LDH 增高，輔助檢查提示腎上腺占位，伴有周圍組織浸潤生長者需要盡早做出ACC的診斷，若具備手術(shù)條件，需要盡量早期完整切除腫塊，對于提高患兒生存率至關(guān)重要。

病理學(xué)檢查是ACC 診斷的標(biāo)準(zhǔn)，但在鑒別ACC和ACA中并非100%準(zhǔn)確。Weiss于1984年提出的評分標(biāo)準(zhǔn)目前仍在沿用。其在結(jié)構(gòu)、細(xì)胞學(xué)、浸潤情況3 個(gè)方面對腫塊進(jìn)行評估，提出診斷ACC 的9 條標(biāo)準(zhǔn)，滿足3 條以上診斷為ACC。高有絲分裂速度＞5/50 HPF，異形有絲分裂，侵犯靜脈，核分級高（Fuhrman 3～4），透明細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞缺失＜細(xì)胞總數(shù)25%，彌漫性生長方式（超過腫瘤體積1/3），壞死，侵犯血竇，侵犯被膜。其后又提出改良的Weiss評分系統(tǒng)。Wieneke 等［14］認(rèn)為對于兒童而言，Weiss 評分并不十分準(zhǔn)確，提出以下診斷兒童ACC的標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤重量＞400 g；直徑＞10.5 cm；侵犯周圍軟組織和（或）鄰近器官；侵犯下腔靜脈；小靜脈浸潤；毛細(xì)血管竇浸潤；腫瘤大片狀壞死；核分裂像＞15個(gè)/20 HPF（400×）；可見病理性核分裂像。滿足4 條以上診斷ACC。Pennanen等［15-16］提出新的Helsinki評分公式：3×有絲分裂率（＞5/50高倍視野）+5×壞死+Ki-67指數(shù)，認(rèn)為評分＞8.5 分的患兒預(yù)后較差，ACC 轉(zhuǎn)移更多。雖然評分系統(tǒng)較多，但仍無法準(zhǔn)確鑒別ACC。免疫組織化學(xué)方面未見特異性的抗體。Mete等［17］比較了ACA和ACC的免疫組織化學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)IGF-2是惡性腫瘤最有用的指標(biāo)，結(jié)合局部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的缺失、血管壁腫瘤侵犯是重要的惡性腫瘤指標(biāo)。本研究中Vimentin、Syn、Inhibin-a 大部分陽性，CGA、S100、EMA 陰性。9 例Ki-67≥10%。隨訪死亡的3例患兒Ki-67均≥30%。

早期判斷ACC 的預(yù)后對后續(xù)治療的選擇較關(guān)鍵。Gupta等［18］提出發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移與Wieneke評分高是預(yù)后不良的獨(dú)立因素。Gulack等［19］認(rèn)為年齡、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移和切緣陽性與ACC 的長期生存率相關(guān)。本研究初步分析年齡、性別、左右側(cè)、內(nèi)分泌異常、LDH、皮質(zhì)醇、分期、最大直徑、Ki-67、Weiss 評分、手術(shù)切除率對預(yù)后的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)方差不齊有關(guān)。研究提示Ⅰ～Ⅱ期病例均生存，而Ⅲ期死亡率80.0%，分期較低的病例預(yù)后相對較好。完整切除病例均生存，而部分切除病例均死亡，手術(shù)完整切除腫瘤對預(yù)后影響較大。早期發(fā)現(xiàn)與診斷，及時(shí)手術(shù)處理，盡量完整切除對于提高ACC患者預(yù)后生存率有益。

ACC 的患兒早期診斷較為困難，預(yù)后較差，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查早期診斷，選擇合適的治療方案對提高患兒生存率至關(guān)重要。結(jié)合病理學(xué)檢查可較好地與其他腎上腺包塊相鑒別。