張玲 郭華雄 龔平 劉修恒 沈昊

低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤（multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential，MCRNLMP）是一種罕見(jiàn)的腎細(xì)胞癌，以往診斷名稱使用多房囊性腎細(xì)胞癌（multilocular cystic renal cell tumours，MCRCC），WHO 泌尿系統(tǒng)腫瘤分類（2016年）將其重新命名為MCRNLMP［1］。囊性腎瘤（cystic nephroma，CN）又名多房囊性腎瘤（multilocular cystic nephroma，MCN）、多房性腎囊腫（multilocular cyst of kidney，MCK），是一種少見(jiàn)的良性腎臟腫瘤。本研究旨在通過(guò)分析MCRNLMP與CN患者的臨床資料，探討MCRNLMP與CN的臨床病理學(xué)特征、CT影像學(xué)特征及其診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2000年1月至2019年3月由武漢大學(xué)人民醫(yī)院及荊州市中心醫(yī)院病理科確診的20 例MCRNLMP 與12 例CN 患者的臨床資料，根據(jù)WHO 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類（2016年）中的MCRNLMP 與CN診斷標(biāo)準(zhǔn)再次復(fù)診。20例MCRNLMP患者中男性14 例、女性6 例，中位年齡為48.2 歲，其中15 例無(wú)臨床癥狀和體征、5例臨床表現(xiàn)為腰背部疼痛或可捫及腹部腫塊。12例CN 患者均為女性，中位年齡為45.5歲，其中8例無(wú)臨床癥狀和體征、4例臨床表現(xiàn)為腰背部疼痛或可捫及腹部腫塊，11 例有性激素紊亂或婦科手術(shù)史。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且獲得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 CT設(shè)備及檢查方法 CT設(shè)備購(gòu)自美國(guó)Philips Medical System公司，型號(hào)為Brilliance CT 64層。掃描參數(shù)為120 KV，200 mA，螺距0.875，掃描層厚5 mm，重建層厚1 mm。所有患者均行平掃和動(dòng)態(tài)兩期增強(qiáng)掃描。根據(jù)病灶的增強(qiáng)CT表現(xiàn)，采用Bosniak分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)［2］。

1.2.2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè) 標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，以4 μm 厚度切片，行H&E 染色，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)步驟采用EnVision 兩步法。所用一抗均購(gòu)自美國(guó)GeneTex公司，包括CD10、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Vimentin、腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）標(biāo)記物。

1.2.3 腎細(xì)胞癌的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 使用WHO 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類（2016年）中的WHO/ISUP（International Society of Urological Pathology）分級(jí)系統(tǒng)。1 級(jí)為瘤細(xì)胞無(wú)核仁或核仁不明顯；2 級(jí)為可見(jiàn)清晰的核仁，但鏡下（×100）核仁不明顯或不清晰；3 級(jí)為鏡下（×100）可見(jiàn)清晰的核仁；4級(jí)為瘤細(xì)胞顯示明顯多形性的核、瘤巨細(xì)胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化［1］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用表示、采用t檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線對(duì)增強(qiáng)CT 的相關(guān)影像學(xué)特征進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CT影像特征

MCRNLMP的CT平掃表現(xiàn)為類圓形或分葉狀囊實(shí)性軟組織腫塊影，CT值為10～45 HU，病灶內(nèi)見(jiàn)低、稍高混雜密度影；CT增強(qiáng)掃描可見(jiàn)病灶內(nèi)有多條分隔且分隔交叉分布，囊壁及囊內(nèi)分隔厚度不均勻，可見(jiàn)實(shí)性成分且明顯強(qiáng)化（圖1A）。囊壁及分隔厚度為0.10～0.48 cm，20例MCRNLMP中，囊壁及分隔等強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化8例、中度強(qiáng)化或明顯強(qiáng)化12例，15例囊壁及分隔上可見(jiàn)實(shí)質(zhì)性強(qiáng)化軟組織結(jié)節(jié)。

CN的CT平掃表現(xiàn)呈圓形或類圓形膨脹性生長(zhǎng)，突出于腎輪廓之外的多房囊性病灶伴囊內(nèi)多發(fā)間隔，與周圍正常腎組織界限清晰，周圍腎組織和集合系統(tǒng)可見(jiàn)壓迫性改變，病灶CT值為10～38 HU，囊腔內(nèi)表現(xiàn)為均勻的液性密度；CT 增強(qiáng)掃描可見(jiàn)囊性占位性病灶內(nèi)有多條分隔，且分隔交叉分布，囊性病灶內(nèi)囊壁及分隔輕度強(qiáng)化，囊腔無(wú)強(qiáng)化（圖1B）。囊壁及分隔厚度為0.10～0.32 cm，12 例CN 患者中，囊壁及分隔等強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化11 例、中度強(qiáng)化或明顯強(qiáng)化1 例，囊壁及分隔光滑、厚薄均勻，2 例患者的囊壁及分隔上可見(jiàn)實(shí)質(zhì)性強(qiáng)化軟組織結(jié)節(jié)。

圖1 典型CT增強(qiáng)動(dòng)脈期表現(xiàn)

MCRNLMP 與CN 在腫瘤部位、囊內(nèi)密度是否均勻、集合系統(tǒng)是否受壓、囊內(nèi)或分隔是否伴有鈣化以及鈣化形態(tài)是否規(guī)則上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）；MCRNLMP 與CN的囊壁及間隔厚度分別為（3.21±0.92）mm 與（1.98±0.58）mm，在囊壁及間隔厚度、是否存在強(qiáng)化的高密度病灶、強(qiáng)化的達(dá)峰強(qiáng)度、Bosniak分級(jí)上均差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但在強(qiáng)化模式上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.2 增強(qiáng)CT對(duì)MCRNLMP的診斷價(jià)值

采用ROC曲線對(duì)全部患者腫瘤的囊壁及間隔厚度、強(qiáng)化的高密度病灶數(shù)量、強(qiáng)化的達(dá)峰強(qiáng)度及其三者聯(lián)合指標(biāo)進(jìn)行分析（圖2）。當(dāng)囊壁及分隔厚度＞2.25 mm、強(qiáng)化的高密度病灶數(shù)量＞1 個(gè)、強(qiáng)化的達(dá)峰強(qiáng)度在中度強(qiáng)化水平以上時(shí)可作為診斷MCRNLMP的最佳臨界值，三者聯(lián)合指標(biāo)的ROC 曲線下面積為0.912，敏感度為85%，特異度為100%（P＜0.05，表3）。

表1 MCRNLMP與CN的一般特征情況 例

表2 MCRNLMP與CN的增強(qiáng)CT相關(guān)影像學(xué)特征情況 例

圖2 MCRNLMP的增強(qiáng)CT相關(guān)影像學(xué)特征的ROC曲線

表3 增強(qiáng)CT相關(guān)影像學(xué)特征對(duì)MCRNLMP的診斷價(jià)值

2.3 病理形態(tài)學(xué)特征及免疫表型結(jié)果

在光學(xué)顯微鏡下MCRNLMP 由多個(gè)大小不一的囊腔組成，囊腔之間為纖維間隔，囊壁內(nèi)襯為單層、細(xì)胞質(zhì)透明的低分級(jí)腫瘤細(xì)胞（WHO/ISUP 分級(jí)為1級(jí)或2級(jí)），間隔內(nèi)可見(jiàn)呈灶狀或簇狀分布、無(wú)膨脹性生長(zhǎng)的細(xì)胞質(zhì)透明的腫瘤細(xì)胞簇（圖3A）。CN 由上皮和間質(zhì)成分組成，囊壁內(nèi)襯由單層柱狀或鞋釘狀上皮細(xì)胞覆蓋，胞漿呈嗜酸性或透明，無(wú)核分裂像及壞死，分隔為細(xì)胞數(shù)量較少的纖維結(jié)締組織，無(wú)異形細(xì)胞（圖3B）。

免疫組織化學(xué)法檢測(cè)顯示，MCRNLMP病灶內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中CD10高表達(dá)，上皮和間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)RCC 標(biāo)記物高表達(dá)（圖4A），上皮和間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的Vimentin 高表達(dá)，但ER、PR均無(wú)表達(dá)。CN病灶內(nèi)只有部分間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜表達(dá)CD10，均不表達(dá)RCC 標(biāo)記物，上皮和間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的Vimentin高表達(dá)，間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核高表達(dá)ER（圖4B）和PR。

圖3 病理形態(tài)學(xué)特征（H&E染色×100）

圖4 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)RCC 標(biāo)記物和ER 的表達(dá)情況（EnVision兩步法×200）

3 討論

MCRNLMP是腎細(xì)胞癌的亞型，發(fā)病率占所有腎臟腫瘤的1%，占腎癌的2%左右［3］，與3p 染色體雜合性缺失以及VHL抑癌基因突變有關(guān)［4］。CN是一種罕見(jiàn)的良性腎臟腫瘤，主要發(fā)生于圍絕經(jīng)期的女性，與體內(nèi)性激素紊亂有關(guān)［5］。MCRNLMP 與CN 是腎臟多房囊性病變最主要的類型，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別較為困難。

Bosniak分級(jí)系統(tǒng)作為術(shù)前評(píng)估腎臟囊性病變性質(zhì)的主要方法，在鑒別MCRNLMP 與CN 時(shí)有一定的臨床價(jià)值，但仍存在一定的局限性。本研究發(fā)現(xiàn)，有或無(wú)鈣化灶并不是區(qū)分MCRNLMP與CN的特征性影像學(xué)表現(xiàn)。在Bosniak分級(jí)系統(tǒng)中，分隔厚度＞1 mm、分隔數(shù)量＞2 個(gè)可判定為Ⅲ級(jí)，惡性概率為30%～60%。但在Bosniak 分級(jí)系統(tǒng)中，MCRNLMP 與CN 的囊壁及分隔厚度均＞1 mm、分隔數(shù)量均＞2 個(gè)，而對(duì)囊壁及分隔的鈣化及實(shí)性結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小、以及實(shí)性結(jié)節(jié)的強(qiáng)化程度并無(wú)具體規(guī)定，有待于進(jìn)一步對(duì)Bosniak 分級(jí)系統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。因此，術(shù)前如何通過(guò)增強(qiáng)CT 的相關(guān)影像學(xué)特征來(lái)鑒別MCRNLMP 與CN 具有十分重要的臨床價(jià)值。本研究通過(guò)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)囊壁及分隔厚度＞2.25 mm、強(qiáng)化的高密度病灶數(shù)量＞1 個(gè)、強(qiáng)化的達(dá)峰強(qiáng)度在中度強(qiáng)化水平以上時(shí)可作為診斷MCRNLMP的最佳臨界值，其靈敏度和特異度均相對(duì)較高。當(dāng)將三者聯(lián)合指標(biāo)用于診斷MCRNLMP時(shí)，其敏感度為85%，特異度為100%，曲線下面積達(dá)到了0.929，可有效鑒別MCRNLMP與CN。

MCRNLMP 與CN 的確診主要依靠病理檢查，在肉眼觀查上，有研究報(bào)道CN通常無(wú)包膜［6］，但本研究發(fā)現(xiàn)所有腫瘤均有完整的包膜，符合良性腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，與其他以往報(bào)道相一致［5，7］。本研究發(fā)現(xiàn)CN 囊壁內(nèi)襯由單層柱狀或鞋釘狀上皮細(xì)胞覆蓋，胞漿呈嗜酸性或透明，無(wú)核分裂像及壞死，表達(dá)ER、PR、Vimentin，部分患者表達(dá)CD10，但所有患者RCC標(biāo)記物均不表達(dá)，幾乎所有CN病灶內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核中的ER和（或）PR呈高表達(dá)，結(jié)合患者長(zhǎng)期有外源性雌激素替代治療或婦科手術(shù)史，提示體內(nèi)性激素水平紊亂是該腫瘤的病因。本研究亦發(fā)現(xiàn)，MCRNLMP囊壁內(nèi)襯為單層、細(xì)胞質(zhì)透明的低分級(jí)腫瘤細(xì)胞，分隔內(nèi)包含少量呈灶狀分布、無(wú)膨脹性生長(zhǎng)的細(xì)胞質(zhì)透明的腫瘤細(xì)胞簇，RCC標(biāo)記物、CD10、Vimentin 高表達(dá)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，MCRNLMP 組織中高表達(dá)CK（AE1/AE3）和EMA［8］，提示該腫瘤可能起源于腎小管中具有多項(xiàng)分化潛能的腫瘤干細(xì)胞［9］。

MCRNLMP 與CN 的預(yù)后均較好，完整切除腫瘤后一般無(wú)復(fù)發(fā)或惡變［10-12］，但有研究顯示CN 行腎部分切除術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的原因尚不明確［13］。另有研究顯示，CN可同時(shí)伴發(fā)腎細(xì)胞癌，預(yù)后較差［14］。因此術(shù)后仍需定期復(fù)查、隨訪。

綜上所述，MCRNLMP與CN無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，有性激素紊亂病史的圍絕經(jīng)期女性患者是CN 的診斷線索。腎臟多房囊性病灶的囊壁及分隔厚度＞2.25 mm、強(qiáng)化的高密度病灶數(shù)量＞1 個(gè)、強(qiáng)化的達(dá)峰強(qiáng)度在中度以上強(qiáng)化水平可作為診斷MCRNLMP 的最佳臨界值。MCRNLMP與CN的確診依靠病理學(xué)檢查，在免疫表型方面，MCRNLMP 特征性表達(dá)RCC 標(biāo)記物，CN特征性表達(dá)ER和PR。