鄺允勛 李佳玉 何海龍 羅小云

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。很早臨床上就意識(shí)到VTE是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要因素，目前成為僅次于腫瘤本身導(dǎo)致患者死亡的第二大原因［1-2］。國(guó)內(nèi)外對(duì)于腫瘤相關(guān)性血栓的預(yù)防越來(lái)越重視，相繼制定了相關(guān)指南［3-4］。預(yù)防血栓首先需要對(duì)血栓的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。腫瘤相關(guān)性血栓的形成涉及腫瘤性質(zhì)和治療等多方面因素。腫瘤相關(guān)性血栓的預(yù)測(cè)需要一個(gè)綜合判斷，但目前鮮見(jiàn)統(tǒng)一的血栓預(yù)測(cè)模型。Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)模型是目前應(yīng)用較廣泛的血栓預(yù)測(cè)量表之一?！赌[瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南》中指出，Caprini評(píng)估模型多用于手術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估［4］，胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦采用改良的Caprini 模型［5］。Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系是一個(gè)綜合性的血栓預(yù)測(cè)模型，在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用研究近些年逐漸開(kāi)展，是否適用于腫瘤患者仍缺乏有力的證據(jù)。本研究組自2015年開(kāi)始對(duì)住院患者的VTE防治進(jìn)行血栓評(píng)估體系的研究［6］。本研究在此基礎(chǔ)上對(duì)惡性腫瘤住院患者病例進(jìn)行分析，探討Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在惡性腫瘤患者中預(yù)測(cè)下肢深靜脈血栓形成的有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年1月至2017年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院期間接受下肢深靜脈血栓形成篩查的惡性腫瘤患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間接受過(guò)抗凝治療或物理預(yù)防措施；入院2日內(nèi)的新發(fā)血栓；因深靜脈血栓形成接受治療的住院患者；因易栓癥、心房纖顫等長(zhǎng)期接受抗凝治療的患者；無(wú)法證實(shí)為住院期間新發(fā)的深靜脈血栓形成。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

下肢深靜脈血栓形成診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2 版）［7］。診斷均經(jīng)影像學(xué)檢查確診。影像學(xué)檢查包括下肢深靜脈超聲檢查或靜脈造影，下肢靜脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像或核磁共振血管成像檢查。

Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型標(biāo)準(zhǔn)：采用2010年版Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分并判斷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)［8］。分為低中危（總分≤2分），高危（總分3～4分），極高危（總分≥5分）3個(gè)等級(jí)。Khorana 風(fēng)險(xiǎn)模型以胃癌、胰腺癌為2 分，肺癌、淋巴瘤、婦科腫瘤、膀胱癌、睪丸癌、腎癌，化療前血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L，血紅蛋白水平＜100 g/L或者促紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療、化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11×109/L、體重指數(shù)≥35分別為1分，計(jì)算總分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，Medcalc 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析和AUC的比較。計(jì)量資料用或M（P25～P75）表示，發(fā)生率用百分率表示。計(jì)量資料中正態(tài)數(shù)據(jù)的樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)數(shù)據(jù)比較用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。Caprini不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的DVT發(fā)生率的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制受試者操作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC）對(duì)Caprini模型對(duì)深靜脈血栓形成的預(yù)測(cè)和臨界值的特異度和敏感度進(jìn)行評(píng)估，Caprini模型和Khorana風(fēng)險(xiǎn)模型的ROC曲線(xiàn)下面積比較采用Z檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院2015年1月至2017年1月住院的504 例惡性腫瘤患者進(jìn)行DVT篩查，其中男性262例，女性242例；中位年齡60（18～90）歲，中位住院天數(shù)18（2～124）天。惡性腫瘤包括肺癌86例、乳腺癌66例、胃癌64例、結(jié)直腸癌85 例、食管癌26 例、肝癌38 例、子宮癌33 例、卵巢癌28例、甲狀腺癌18例、軟組織惡性腫瘤17例、前列腺癌11 例、白血病8 例、胰腺癌6 例、膀胱癌5 例、骨惡性腫瘤5 例、惡性淋巴瘤3 例、腦部惡性腫瘤3 例、多發(fā)骨髓瘤2例。住院期間發(fā)生DVT（DVT 組）為63例（12.5%），未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓（非DVT 組）為441 例（87.5%），其中小腿肌間靜脈血栓44 例，腘靜脈水平以上的近心端深靜脈血栓19例，其中有癥狀肺栓塞2例。各腫瘤的DVT發(fā)生率分別為多發(fā)骨髓瘤100%、惡性淋巴瘤33.3%、腦部惡性腫瘤33.3%、前列腺癌20.0%、骨惡性腫瘤20.0%、前列腺癌18.2%、卵巢癌17.9%、胃癌17.2%、胰腺癌16.7%、食管癌14.3%、肝癌13.2%、白血病12.5%、肺癌11.6%、甲狀腺11.1%、結(jié)直腸癌10.6%、子宮癌3.0%、乳腺癌0.6%、軟組織惡性腫瘤0。

2.2 Caprini風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)深靜脈血栓的評(píng)估

總體患者的Caprini評(píng)分中位數(shù)5（4～7）分，最低2 分，最高13 分。深靜脈血栓形成組的Caprini 得分中位數(shù)為6（4～8）分，高于未發(fā)生深靜脈血栓組5（4～7）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。Caprini低中危組11 例（2.18%），其中乳腺癌4 例、胃癌3 例，結(jié)直腸癌、食管癌、前列腺癌、白血病各1 例；高危組178 例（35.32%），其中乳腺癌43 例、胃癌34 例、結(jié)直腸癌28 例、肝癌19 例、甲狀腺癌10 例、肺癌8 例、子宮癌8例、食管癌6例、軟組織惡性腫瘤6例、胰腺癌4例、前列腺癌4 例、卵巢癌2 例、骨腫瘤2 例，淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌各1 例；極高危組315 例（62.50%），其中肺癌78 例、結(jié)直腸癌56 例、胃癌27例、卵巢癌26 例、子宮癌25 例、乳腺癌19 例、肝癌19例、食管癌19例、軟組織腫瘤11例、甲狀腺癌8例、前列腺癌6例、白血病6例、膀胱癌4例、骨腫瘤3例、腦惡性腫瘤3例、胰腺癌2例、淋巴瘤2例、多發(fā)骨髓瘤1例。DVT發(fā)生率分別為0、9.6%、14.60%，三個(gè)等級(jí)深靜脈血栓形成發(fā)生率的差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.933，P=0.053）。Caprini 模型和深靜脈血栓的ROC曲線(xiàn)下面積為0.611（P=0.004，圖1）。臨界值為6 分時(shí)，約登指數(shù)（Youden index）最大為0.151，敏感度和特異度分別為60.31%和55.56%。以Caprini 5分為臨界值的約登指數(shù)為0.12，敏感度和特異度分別為73.02%和39%。

2.3 Caprini和Khorana風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的比較

Caprini 模型的AUC 為0.61（95%CI：0.54～0.69，P=0.004），Khorana模型的AUC為0.65（95%CI：0.57～0.72，P＜0.001），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.674，P=0.500，圖1）。在接受手術(shù)的惡性腫瘤患者中，Caprini模型的AUC 為0.85（95%CI：0.66～0.96，P＜0.010），Khorana 模 型AUC 為0.68（95%CI：0.47～0.84，P=0.180）。對(duì)于非手術(shù)接受化療患者，Khorana 模型的AUC 為0.72（95%CI：0.61～0.82，P=0.010），Caprini 模型為0.55（95%CI：0.44～0.67，P=0.540）。

圖1 Caprini和Khorana評(píng)分的ROC曲線(xiàn)

3 討論

Caprini 大多應(yīng)用在專(zhuān)科腫瘤中［9-13］，而且尚存在爭(zhēng)議［12-13］，目前缺乏對(duì)各種惡性腫瘤的綜合分析的研究。本研究分析綜合醫(yī)院中的惡性腫瘤，涵蓋普外科、泌尿外科、婦科、胸外科、神經(jīng)外科、血液科等各科惡性腫瘤患者。結(jié)果提示發(fā)生深靜脈血栓的腫瘤患者的Caprini 分?jǐn)?shù)高于未發(fā)生深靜脈血栓患者，而且隨著預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的升高，DVT 的發(fā)生率也有升高的趨勢(shì)，顯示Caprini 評(píng)分和惡性腫瘤患者中的VTE發(fā)生具有一定的相關(guān)性。

Caprini 預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度從ROC 曲線(xiàn)上看，雖然對(duì)腫瘤VTE 的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但AUC僅有0.61，這與其他研究結(jié)果類(lèi)似［14］。在8 216 例綜合性住院患者大樣本的確證性研究中，不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)VTE發(fā)生的曲線(xiàn)下面積同樣為0.698［15］。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型若曲線(xiàn)下面積不高，說(shuō)明在風(fēng)險(xiǎn)模型中患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比較接近。

目前在腫瘤患者中評(píng)估Caprini預(yù)測(cè)模型的有效性的研究大多以不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)之間VTE具有不同差異進(jìn)行校準(zhǔn)度的評(píng)估。在本研究中，ROC 曲線(xiàn)分值為6 分時(shí)，Youden 指數(shù)為最大，這很可能與大部分患者處于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)有關(guān)。本研究中97.82%患者為Caprini 4分以上，其中63.5%為5分以上，因此在腫瘤患者以5分為截?cái)嘀祫澏ㄗ罡呶r(shí)，Caprini模型無(wú)法很好的預(yù)測(cè)VTE 的發(fā)生。在VTE 高?；颊咧性u(píng)估Caprini 模型的有效性，有研究認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行亞組分析，以便更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)VTE 發(fā)生，取11 分為截?cái)嘀禃r(shí)準(zhǔn)確性更高［16-17］。惡性腫瘤住院患者絕大多數(shù)處于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，在食管癌手術(shù)患者中以9分為截?cái)嘀档那€(xiàn)下面積可達(dá)0.818［10］。為了更好預(yù)測(cè)此部分高?；颊遃TE 發(fā)生，Caprini 評(píng)分在對(duì)惡性腫瘤患者風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的劃分還需進(jìn)一步明確。

雖然腫瘤患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有Khorana、Vienena 等評(píng)估體系，但仍無(wú)最佳預(yù)測(cè)模型［18］，所以不難理解本研究中Caprini 和Khorana 模型的AUC 差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同的血栓預(yù)測(cè)模型適用的惡性腫瘤患者對(duì)象并不一致，Khorana 更多的體現(xiàn)了不同腫瘤的VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，因此在非手術(shù)行化療患者中預(yù)測(cè)性好。Caprini 風(fēng)險(xiǎn)模型更多體現(xiàn)了手術(shù)的危險(xiǎn)因素，因此在惡性腫瘤的手術(shù)患者中，Caprini 模型的預(yù)測(cè)性高。Caprini 模型并沒(méi)有區(qū)分不同性質(zhì)的腫瘤以及具體的化療治療方法，有可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)于接受不同治療方法的惡性腫瘤模型的區(qū)分度不高。

腫瘤相關(guān)性血栓與患者的特征、腫瘤的性質(zhì)和部位、腫瘤的治療相關(guān)［1，19］。Caprini模型僅區(qū)分是否有惡性腫瘤，化療、中心靜脈插管等危險(xiǎn)因素，對(duì)惡性腫瘤的相關(guān)危險(xiǎn)因素體現(xiàn)不充分。Khornana模型強(qiáng)調(diào)了不同性質(zhì)的腫瘤，但主要針對(duì)的是化療患者，兩者均具有一定缺陷。如能綜合Caprini和Khorana模型各自的特點(diǎn)建立模型，將可能得到更好的預(yù)測(cè)效果。這在《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南》中列出的危險(xiǎn)因素中已得到體現(xiàn)［4］。

本研究局限性是單一中心、樣本量較小。Caprini血栓評(píng)估模型在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究來(lái)確證。