Kris Abhiseck Beharee

非感染性眼部炎癥是世界范圍內(nèi)主要的致盲性眼病之一，常常提示系統(tǒng)性自身免疫性疾病的發(fā)生。目前的治療方法主要是使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑。然而，常規(guī)治療并非對(duì)所有患者均有效，因此還需給予生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑從本質(zhì)上更為有效，但通常不是首選藥物。新出現(xiàn)的生物藥物制劑和納米技術(shù)在藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用，有望改善非感染性眼部炎癥的臨床療效。本文對(duì)非感染性眼部炎癥的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非感染性眼部炎癥概述

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有2.53億人患有繼發(fā)于各種慢性復(fù)雜性疾病的不同程度的視力損害，如自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)[1]，這類(lèi)疾病稱(chēng)為非感染性眼部疾病(non-infectious eye disease)(見(jiàn)表1)。眼部自身免疫性損傷是動(dòng)態(tài)的、多步驟的過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制是多方面的、模糊而矛盾的[2]。研究認(rèn)為該疾病是通過(guò)某些過(guò)程貫序進(jìn)行的，且諸如微生物干擾和感染等因素會(huì)增加其易感性，許多病例還存在遺傳偏好人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相關(guān)[3]。盡管T細(xì)胞被認(rèn)為介導(dǎo)了非感染性眼部疾病的主要進(jìn)程，但研究者們?nèi)匝芯苛嗽S多動(dòng)物模型，力求將其揭示得更為精確[4]。無(wú)論原發(fā)病類(lèi)型如何，該病的結(jié)局往往是破壞性炎癥損傷導(dǎo)致的失明[5]。由于無(wú)論是單獨(dú)發(fā)生或與其他系統(tǒng)癥狀并發(fā)，眼部改變通常在早期出現(xiàn)，因此AD患者往往先到眼科就診。炎性損傷常涉及角膜、鞏膜、視網(wǎng)膜和玻璃體[6]。全面的眼科檢查(如視力、瞳孔對(duì)光反射、檢眼鏡檢查、眼球運(yùn)動(dòng)檢查、Schirmer試驗(yàn)等)仍然非常重要[7]。對(duì)于非感染性眼部炎癥，常規(guī)治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，迫切需要包括新型藥物、藥物傳輸系統(tǒng)、治療流程在內(nèi)的新型治療方案[8]。

2 非感染性眼部炎癥的藥物治療

治療非感染性眼部炎癥的傳統(tǒng)藥物主要是非免疫原性的穩(wěn)定分子(見(jiàn)表2)[9]。盡管非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素[10]有許多缺點(diǎn)，但一直因其在緩解體征和癥狀方面的多功能性而受到廣泛認(rèn)可。靶向性免疫抑制劑日益受到重視，并被鼓勵(lì)在早期應(yīng)用。然而，并非所有患者均受益于傳統(tǒng)藥物，因此需要使用生物免疫藥物。

表1 AD的眼部表現(xiàn)

系統(tǒng)性障礙眼部表現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥性角膜結(jié)膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、角膜炎、脈絡(luò)膜炎、血管炎、結(jié)節(jié)性表層鞏膜炎、視網(wǎng)膜脫離、黃斑水腫幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎葡萄膜炎干燥綜合征干燥性角結(jié)膜炎強(qiáng)直性脊柱炎葡萄膜炎R(shí)eiter綜合征結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜炎腸病性關(guān)節(jié)炎葡萄膜炎、表層鞏膜炎、潰瘍性角膜炎銀屑病性關(guān)節(jié)炎葡萄膜炎、結(jié)膜炎、角膜炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥性角結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、表層鞏膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜血管炎、增殖性視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、偏盲、黑矇、核間性眼肌麻痹、瞳孔異常、眼球運(yùn)動(dòng)異常、幻視多發(fā)性硬化視神經(jīng)炎、球后神經(jīng)炎、視野缺損、核間性眼肌麻痹、肌張力障礙、眼震、顱神經(jīng)麻痹Grave’s病眼球突出、眼瞼退縮和滯后、角膜炎、視力下降、視野減退、相對(duì)傳入性瞳孔障礙、色覺(jué)喪失重癥肌無(wú)力復(fù)視、上瞼下垂結(jié)節(jié)病葡萄膜炎、結(jié)膜結(jié)節(jié)、顱神經(jīng)麻痹、淚腺增生、視神經(jīng)病變Behcet病葡萄膜炎、前房積膿抗磷脂綜合征血管阻塞性視網(wǎng)膜病變、缺血性視神經(jīng)病變皮肌炎眼瞼和結(jié)膜水腫、視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎Wegner肉芽腫眼眶蜂窩織炎、葡萄膜炎、角膜潰瘍、視神經(jīng)病變大動(dòng)脈炎血管阻塞性視網(wǎng)膜病變、缺血性視神經(jīng)病變、白內(nèi)障巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎一過(guò)性黑矇、復(fù)視、視力喪失結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎表層鞏膜炎、鞏膜炎、視神經(jīng)病變

表2 經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查的非感染性眼部炎癥常規(guī)藥物

類(lèi)別藥品名稱(chēng)給藥方式分組皮質(zhì)類(lèi)固醇激素甲基強(qiáng)的松龍靜脈注射經(jīng)批準(zhǔn)潑尼松龍口服經(jīng)批準(zhǔn) 丙酮化氟新龍(Iluvien、retisert)玻璃體內(nèi)給藥,植入三期臨床,經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查地塞米松PLGA植入劑(Ozurdex)玻璃體內(nèi)給藥,植入經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查地塞米松(Posurdex)玻璃體內(nèi)給藥,植入三期臨床二氟潑尼酯乳液(Durezol)滴眼經(jīng)批準(zhǔn)磷酸地塞米松(EGP-437)離子電滲三期臨床非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇(Acuvail)滴眼經(jīng)批準(zhǔn)溴芬酸鈉(Bromsite)滴眼經(jīng)批準(zhǔn)緩解病情抗風(fēng)濕藥環(huán)孢素口服經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查硫唑嘌呤口服經(jīng)批準(zhǔn)甲氨蝶呤動(dòng)脈注射、肌肉注射、靜脈注射、口服經(jīng)批準(zhǔn)環(huán)磷酰胺口服、靜脈注射經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查羥丙基纖維素(Lacrisert)眼內(nèi)注射經(jīng)批準(zhǔn)眼科潤(rùn)滑劑羧甲基纖維素(GenTeal,Ultra fresh,Lubricating Plus Eye Drops)滴眼經(jīng)批準(zhǔn)及調(diào)查睫狀肌麻痹劑阿托品滴眼經(jīng)批準(zhǔn)后馬托品滴眼經(jīng)批準(zhǔn)環(huán)噴托酯滴眼經(jīng)批準(zhǔn)去氧腎上腺素滴眼經(jīng)批準(zhǔn)

相反，生物制劑是天然物質(zhì)，相對(duì)更為復(fù)雜，具有免疫原性且相當(dāng)不穩(wěn)定。目前以單克隆抗體和融合蛋白為形式的免疫生物學(xué)技術(shù)是基于對(duì)關(guān)鍵檢查點(diǎn)的識(shí)別，這些關(guān)鍵檢查點(diǎn)能夠阻斷疾病進(jìn)展。本質(zhì)上，都是通過(guò)增強(qiáng)抑制性或阻斷信號(hào)通路來(lái)控制疾病。然而，其靶向結(jié)合能力有限，并且是非治療性的。新的研究表明，在重建免疫耐受的同時(shí)，單個(gè)分子具有識(shí)別多個(gè)靶標(biāo)的可能性(表3)[11]。

生物制劑較常規(guī)用藥有更好的療效[12]。在許多情況下，結(jié)合常規(guī)用藥和生物制劑的多藥方案不但有效且不良反應(yīng)較小[13]。然而，目前尚無(wú)足夠的臨床證據(jù)來(lái)直接比較不同類(lèi)別的生物制劑。因此，在藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、治療強(qiáng)度及成本效益方面存在許多不確定性，這意味著還需開(kāi)展更多研究。

新一代的生物醫(yī)藥能為更有效地滿(mǎn)足臨床需求提供更好的機(jī)會(huì)。在共刺激阻斷劑和過(guò)繼細(xì)胞治療等方面已有很多研究開(kāi)展。CD28-CD80/86-CTLA-4在效應(yīng)T細(xì)胞的激活中必不可少?？笴D28抗體FR104具有抑制效應(yīng)性T細(xì)胞、增強(qiáng)T-reg抑制和誘導(dǎo)免疫耐受等極具吸引力的作用[14]。同樣的，MPEG PV1-Fab研究表明，CD4+和CD8+T細(xì)胞活性均降低，且不依賴(lài)于T-reg細(xì)胞，這一結(jié)果為減少疾病評(píng)分方面提供了有力證據(jù)[15]。

表3 AD選擇性生物制劑

種類(lèi)名稱(chēng)特異性靶標(biāo)TNF抑制劑英夫利昔單抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α依那西普轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、β抗白細(xì)胞介素阿那白滯素白細(xì)胞介素-1受體達(dá)利珠單抗白細(xì)胞介素-2受體抗VEGF貝伐單抗所有VEGF-A亞型雷珠單抗所有VEGF-A亞型淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)劑阿柏西普T細(xì)胞(CTLA-4)利妥昔單抗B細(xì)胞(CD20)

CD3是激活CD4+和CD8+T細(xì)胞所必需的T細(xì)胞共同受體。OKT3(CD3單克隆抗體)是一種CD3陽(yáng)性T細(xì)胞特異性的單克隆抗體，是臨床上最早引入的單克隆抗體。OKT3可誘導(dǎo)Fc介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒效應(yīng)。然而，由于T細(xì)胞的初始臨時(shí)激活，OKT3被證明是導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因。DOW-2和抗人20-2b2也被引入了臨床治療。抗人20-2b2在人源化小鼠的研究中，展示了良好的T細(xì)胞調(diào)節(jié)潛能，且其細(xì)胞因子釋放低于OKT3[16]。另一方面，DOW-2在減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis，EAU)模型的眼部炎癥方面顯示出有效性[17]，其機(jī)制類(lèi)似于OKT3，是通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮作用，但其不上調(diào)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[18]。

過(guò)繼性細(xì)胞治療需要利用某些特定細(xì)胞。理論上講，在體外或體內(nèi)調(diào)控或擴(kuò)增T-reg細(xì)胞，具有廣泛的治療應(yīng)用前景[19]。相關(guān)研究正在進(jìn)行，以期開(kāi)發(fā)多種方法來(lái)分析這些細(xì)胞的基本機(jī)制，以便有效地產(chǎn)生多克隆T -reg細(xì)胞并移植給患者。

理論上，可以通過(guò)阻斷趨化因子和黏附系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集，從而減少白細(xì)胞聚集。內(nèi)源性穿透素、半乳糖凝集素、Del-1、GDF-15能夠在組織水平上控制炎癥[20]。在對(duì)兔誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的研究表明，與對(duì)照組相比，美洛昔康與雙氯芬酸能夠影響白細(xì)胞募集，滑液中的前列腺素E2、白細(xì)胞介素-8及分葉核細(xì)胞濃度顯著降低，而單核細(xì)胞濃度無(wú)變化[21]。

抗原特異性療法探討了靶向性、克隆表達(dá)及啟動(dòng)的可能性，要么“耐受”抗原特異性T細(xì)胞，要么使其偏離非致病性分化通路[22]。這樣一來(lái)，患者可以避免全身長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑。目前的研究顯示有4類(lèi)方案：改變肽配體誘導(dǎo)耐受、黏膜誘導(dǎo)耐受、可溶性肽誘導(dǎo)耐受和乙烯碳化二亞胺 (ethylene carbonized diamine，ECDI)-偶聯(lián)細(xì)胞誘導(dǎo)耐受。其中，最后一種是預(yù)防AD最有希望的耐受誘導(dǎo)模式之一[23]。質(zhì)?？乖蔬f和可溶性Ag-MHC復(fù)合物則屬于誘導(dǎo)耐受的替代方案。

改變細(xì)胞的功能被認(rèn)為是平衡促炎細(xì)胞和抗炎細(xì)胞的一種方法。氨基氧乙酸(aminooxyacetic acid，AOA)因此被研發(fā)。它被認(rèn)為能夠影響某些T細(xì)胞，如使Th17細(xì)胞分化為誘導(dǎo)性T-reg細(xì)胞，相關(guān)機(jī)制尚不明確。然而，在小鼠模型中，AOA對(duì)GOT1的選擇性抑制可拮抗轉(zhuǎn)錄因子RORγt，導(dǎo)致極化為誘導(dǎo)T-reg細(xì)胞，從而擴(kuò)增其亞群[24]。

除此之外，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，現(xiàn)有的給藥途徑(前節(jié)給藥及后節(jié)給藥)及藥物傳輸系統(tǒng)還需改善，因?yàn)槠洳坏绊懍F(xiàn)有藥物的有效性，同時(shí)也增加了毒性作用[25]。納米技術(shù)有望應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，因其能夠在不明顯破壞解剖和生理完整性的情況下，將藥物用量及用藥時(shí)間最小化[26]。這種非侵入性技術(shù)具有明顯優(yōu)勢(shì)，特別是在后節(jié)用藥時(shí)[27]。這方面具有極大的研究潛力，在不久的將來(lái)，有可能實(shí)現(xiàn)以持續(xù)性和非侵入性的方式給藥。

3 結(jié)語(yǔ)

AD患者的眼部病變是極具研究?jī)r(jià)值的。除了自體耐受性的破壞，它們主要是源于T細(xì)胞對(duì)O抗原的應(yīng)答?，F(xiàn)有的治療方案旨在誘導(dǎo)癥狀緩解，維持患者的生活質(zhì)量及縮短炎癥過(guò)程。傳統(tǒng)的治療方案雖然有效，但無(wú)法平衡整體影響。與此同時(shí)，人們對(duì)長(zhǎng)效緩釋生物制藥學(xué)領(lǐng)域展開(kāi)研究才剛剛開(kāi)始[28]。盡管如此，近10 a來(lái)對(duì)非感染性眼部炎癥的研究在藥物治療方面取得了很大進(jìn)展，研發(fā)潛在的治療靶點(diǎn)讓眼科醫(yī)師和研究者對(duì)未來(lái)充滿(mǎn)希望。新的藥物傳輸途徑同樣具有研究?jī)r(jià)值[29]。同時(shí)，還應(yīng)該對(duì)治療方案和AD分類(lèi)進(jìn)行回顧，從而實(shí)現(xiàn)獲得特定反應(yīng)、避免不利影響的目標(biāo)[30]。