劉愛(ài)琴 宋子宣 吳娟 張麗

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是全球中年勞動(dòng)年齡人口失明的主要原因之一[1]。分為非增生型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[2]。PDR患者從缺血的視網(wǎng)膜表面生長(zhǎng)的新生血管膜會(huì)引起玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼[3]。對(duì)于持續(xù)性玻璃體積血應(yīng)及時(shí)行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)(vitreoretinal surgery，VRS)治療[2]。但術(shù)中、術(shù)后常發(fā)生出血等一些嚴(yán)重并發(fā)癥，將直接影響手術(shù)效果。而抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)類(lèi)藥物可抑制視網(wǎng)膜新生血管生長(zhǎng)及血管滲漏[4]。我們應(yīng)用雷珠單抗輔助VRS治療PDR，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 按照2014年我國(guó)DR臨床診療指南的 DR分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，2016年12月至2017年12月在我院眼科就診的PDR(V期)患者84例84眼，均是Ⅱ型糖尿病且單眼患者，其中男40眼，女44眼。年齡40～77(55.8±7.1)歲，糖尿病病程4～20(15.4±3.2)a，空腹血糖波動(dòng)于4.0～8.1 mmol·L-1，圍手術(shù)期間的各時(shí)間點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)均位于正常范圍。所有患者均簽署知情同意書(shū)，隨機(jī)分為治療組(42例42眼)及對(duì)照組(42例42眼)，兩組患者的一般情況比較見(jiàn)表1，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PDR(V期)的診斷；(2)符合VRS手術(shù)適應(yīng)證。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾應(yīng)用抗VEGF藥物治療者；(2)除白內(nèi)障手術(shù)外的其他內(nèi)眼手術(shù)史者；(3)既往半年內(nèi)行眼底激光治療者；(4)晶狀體混濁≥3級(jí)或合并其他眼病者；(5)重大臟器疾病者；(6)妊娠期及哺乳期患者；(7)嚴(yán)重肝、腎功能不全及凝血功能障礙者。

1.1.3 檢查方法 所有患者術(shù)前均進(jìn)行眼部常規(guī)檢查和全身檢查，包括最佳矯正視力、眼壓、角膜熒光素鈉染色、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底檢查、超聲生物顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence-tomography，OCT)、B超、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)、角膜厚度測(cè)量和視覺(jué)電生理檢查，心電圖、胸片、血常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin a1c，HbA1C)和肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查。記錄術(shù)前視力及HbA1C數(shù)值。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)處理 治療組患者行雷珠單抗輔助23G+VRS方法。雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射[6]前3 d給予3 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，每次1滴。術(shù)眼應(yīng)用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后進(jìn)入手術(shù)室，使用鹽酸丙美卡因(愛(ài)爾卡因)滴眼3次表面麻醉，常規(guī)消毒、聚維酮碘及生理鹽水分別沖洗結(jié)膜囊，顳下象限角膜緣后3.5～4.0 mm處進(jìn)針，玻璃體內(nèi)注入雷珠單抗注射液(10 g·L-1，每瓶0.2 mL)0.05 mL (0.5 mg)，結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏。3～5 d后行23G+VRS，具體操作方法：常規(guī)散瞳，表面麻醉，皮膚瞼緣消毒，沖洗結(jié)膜囊，使用20 g·L-1利多卡因和10 g·L-1羅哌卡因等量混合做術(shù)眼球后神經(jīng)阻滯麻醉，在非接觸廣角可視系統(tǒng)下，睫狀體平坦部常規(guī)置三通道套管，術(shù)眼均采用23G+玻璃體切割套管行玻璃體切割、剝膜和全視網(wǎng)膜光凝，根據(jù)視網(wǎng)膜情況于玻璃體內(nèi)填充灌注液、氣體或硅油，結(jié)膜下注射妥布霉素注射液10 mg和地塞米松注射液3 mg，涂妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊)包眼。對(duì)照組患者僅行23G+VRS，具體方法同治療組。所有手術(shù)均由同一位熟練VRS的醫(yī)師完成。

1.2.2 觀察指標(biāo) 術(shù)后隨訪6個(gè)月，1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別進(jìn)行裂隙燈顯微鏡眼前節(jié)及眼底檢查、最佳矯正視力、黃斑OCT和熒光素眼底血管造影檢查，對(duì)比兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血率、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、硅油填充率，以及兩組患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的有效率、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及并發(fā)癥發(fā)生情況。視力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：視力從無(wú)光感到數(shù)指/眼前或提高0.02或提高2行為視力改善(即有效)，視力不變或下降為無(wú)效。對(duì)手術(shù)時(shí)間以及手術(shù)過(guò)程中出血患者例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算出血率(出血率=出血例數(shù)/總例數(shù))。黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度采用SPECTRALIS-OCT儀 (Heidelberg，德國(guó))測(cè)量，以黃斑中心凹為中心的后極部6 mm×6 mm 3 D掃描模式，掃描深度為2.00 mm，橫向分辨率為11.40 μm，縱向分辨率為3.87 μm。觀察術(shù)后主要并發(fā)癥包括無(wú)菌性眼內(nèi)炎、術(shù)后再出血(玻璃體)、視網(wǎng)膜再增殖、新生血管再生長(zhǎng)等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者性別、年齡、眼壓、糖尿病病程、HbA1C比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P> 0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者視力改善情況比較 治療組患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月的有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；治療組患者術(shù)后6個(gè)月的有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者術(shù)中情況比較 治療組患者手術(shù)時(shí)間短于對(duì)照組，術(shù)中出血率、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、硅油填充率均少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般情況比較

注：1 kPa=7.5 mmHg

表2 兩組患者視力改善情況比較

組別n術(shù)后1個(gè)月有效無(wú)效有效率/%術(shù)后3個(gè)月有效無(wú)效有效率/%術(shù)后6個(gè)月有效無(wú)效有效率/%對(duì)照組42261661.90222052.38202247.62治療組4238490.48321076.19241857.14χ2值9.3385.1230.755P值0.0020.0240.385

表3 兩組患者術(shù)中情況比較

組別n手術(shù)時(shí)間/min術(shù)中出血率[n(%)]醫(yī)源性裂孔[n(%)]硅油填充[n(%)]對(duì)照組42127.79±12.2117(40.48)7(16.67)29(69.05)治療組4278.07±8.584(9.52)1(2.38)14(33.33)t值或χ2值21.5885.1694.97410.720P值0.0000.0170.0260.001

2.4 兩組患者術(shù)后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生情況 術(shù)后1個(gè)月兩組患者視網(wǎng)膜再增殖均無(wú)發(fā)生，治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及其他并發(fā)癥的發(fā)生率均低于對(duì)照組(均為P<0.05)，見(jiàn)表4。術(shù)后3個(gè)月治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及無(wú)菌性眼內(nèi)炎癥和視網(wǎng)膜再增殖發(fā)生率均低于對(duì)照組(均為P<0.05)；兩組患者術(shù)后再出血和新生血管再生長(zhǎng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表5。術(shù)后6個(gè)月無(wú)菌性眼內(nèi)炎在兩組患者中均未見(jiàn)發(fā)生，治療組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及其他并發(fā)癥發(fā)生率和對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表6。

表4 兩組患者術(shù)后1個(gè)月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n無(wú)菌性眼內(nèi)炎[n(%)]術(shù)后再出血[n(%)]新生血管再生長(zhǎng)[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對(duì)照組427(16.67)8(19.05)7(16.67)292.88±20.50治療組421(2.38)2(4.76)1(2.38)255.55±13.80t值或χ2值4.9144.0384.9149.789P值0.0270.0440.0270.000

表5 兩組患者術(shù)后3個(gè)月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n無(wú)菌性眼內(nèi)炎[n(%)]術(shù)后再出血[n(%)]視網(wǎng)膜再增殖[n(%)]新生血管再生長(zhǎng)[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對(duì)照組424(9.52)9(21.43)8(19.05)8(19.05)271.26±25.96治療組420(0.00)6(14.29)2(4.76)5(11.90)247.19±13.48t值或χ2值4.1500.7224.0380.8095.336P值0.0420.3960.0440.3680.000

表6 兩組患者術(shù)后6個(gè)月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和并發(fā)癥發(fā)生率比較

組別n術(shù)后再出血[n(%)]視網(wǎng)膜再增殖[n(%)]新生血管再生長(zhǎng)[n(%)]黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度/μm對(duì)照組4213(30.95)8(19.05)12(28.57)282.45±18.70治療組4211(26.19)6(14.29)11(26.19)276.69±20.78t值或χ2值0.2310.3390.0581.336P值0.6310.5610.8080.185

3 討論

DR的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)、多步驟、復(fù)雜緩慢的病理過(guò)程，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的解剖和功能改變[1]，DR視網(wǎng)膜細(xì)胞分泌VEGF量增多，破壞視網(wǎng)膜內(nèi)屏障[7]，使視網(wǎng)膜血管通透性增加，細(xì)胞外基質(zhì)變性，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和新生血管形成，導(dǎo)致PDR的發(fā)生和發(fā)展，并且VEGF和PDR病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。嚴(yán)重PDR通過(guò)VRS清除玻璃體積血，剝除機(jī)化增殖膜，緩解對(duì)視網(wǎng)膜的前后牽拉，使眼部解剖結(jié)構(gòu)得到足夠穩(wěn)定，同時(shí)可清除與PDR相關(guān)的生長(zhǎng)因子[9-10]，目前成為治療嚴(yán)重PDR的主要手段[11]。但由于該類(lèi)患者的病理基礎(chǔ)是玻璃體視網(wǎng)膜界面新生血管膜的生長(zhǎng)，因此術(shù)中、術(shù)后常發(fā)生出血等并發(fā)癥，影響手術(shù)操作和加重炎癥反應(yīng)及增加感染等的發(fā)生率，嚴(yán)重影響治療效果[12]。為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，多種藥物被用于PDR的VRS。雷珠單抗是人單克隆抗VEGF抗體片段重組體，相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H48 000，能與VEGF-A緊密結(jié)合，穿透力強(qiáng)，快速到達(dá)病灶區(qū)域，而不累及正常組織，使VEGF誘導(dǎo)的新生血管迅速消退，出血滲漏明顯緩解。

本研究在對(duì)PDR(V期)患者進(jìn)行VRS治療時(shí)，術(shù)前3～5 d輔助或不輔助應(yīng)用雷珠單抗，就術(shù)中、術(shù)后情況進(jìn)行對(duì)比。本研究結(jié)果顯示，雷珠單抗輔助的治療組患者手術(shù)時(shí)間短于對(duì)照組，術(shù)中出血率、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率、玻璃體內(nèi)硅油填充率均少于對(duì)照組(均為P<0.05)。雷珠單抗應(yīng)用3～5 d后可達(dá)到眼內(nèi)高藥物濃度[4]，降低VEGF水平，減少視網(wǎng)膜血管滲漏，使新生血管快速消退。減少術(shù)中出血，給VRS提供清晰的視野，降低手術(shù)難度，使得精確的玻璃體切割接近于視網(wǎng)膜的表面，徹底切割玻璃體，很容易剝除纖維機(jī)化增生膜，360°視網(wǎng)膜激光光凝，降低了術(shù)中視網(wǎng)膜撕裂和視網(wǎng)膜位移的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而降低硅油填充率，縮短手術(shù)時(shí)間。同時(shí)有利于VRS精準(zhǔn)清掃視網(wǎng)膜表面，減少術(shù)后新生血管和炎性細(xì)胞的殘留。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與炎性細(xì)胞有關(guān)[7]，其分泌多種化學(xué)介質(zhì)和細(xì)胞因子，侵入視網(wǎng)膜組織，激活視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。這些激活的細(xì)胞引起自身的增殖，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，收縮視網(wǎng)膜外膜，還可導(dǎo)致繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離。本研究中治療組患者術(shù)后1個(gè)月無(wú)菌性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜再增殖、術(shù)后再出血和新生血管再生長(zhǎng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，與劉建偉等[9]研究一致。術(shù)后3個(gè)月無(wú)菌性眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜再增殖發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，但術(shù)后玻璃體再出血和新生血管再生長(zhǎng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。術(shù)后6個(gè)月無(wú)菌性眼內(nèi)炎兩組患者均未發(fā)生，視網(wǎng)膜再增殖、術(shù)后再出血和新生血管再生長(zhǎng)兩組患者發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。因此，雷珠單抗對(duì)VRS治療PDR(V期)患者發(fā)揮最大作用表現(xiàn)在術(shù)中減少出血和術(shù)后1個(gè)月內(nèi)降低并發(fā)癥的發(fā)生率，由于雷珠單抗藥物作用時(shí)間短[13]，術(shù)后1個(gè)月對(duì)新生血管再生長(zhǎng)、再出血甚至再增殖等的發(fā)生逐漸失去作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后視力均較術(shù)前提高，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月治療組有效率和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；但術(shù)后6個(gè)月治療組這兩個(gè)指標(biāo)略?xún)?yōu)于對(duì)照組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。影響PDR患者術(shù)后視力改善的因素很多，其中長(zhǎng)期黃斑水腫是主要因素。糖尿病黃斑水腫是一種復(fù)雜的病理變化過(guò)程[14]，由多種因素引起，包括內(nèi)部和外部血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，氧化應(yīng)激和VEGF水平升高等。雷珠單抗僅抑制VEGF表達(dá)，使視網(wǎng)膜新生血管和黃斑區(qū)神經(jīng)纖維層間積液消退[7]。我們認(rèn)為雷珠單抗使VRS更加精細(xì)、高效和安全，從而降低PDR患者術(shù)后近期黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，使其最佳矯正視力改善，隨著雷珠單抗血藥濃度的減少或消失，影響黃斑水腫的其他因素持續(xù)作用導(dǎo)致黃斑水腫的加重或再出血、再增殖的發(fā)生，致視力又不同程度下降。本研究提示對(duì)于糖尿病黃斑水腫患者VRS后應(yīng)按療程應(yīng)用雷珠單抗，同時(shí)改善患者的血糖、血壓和血脂等全身情況，減輕黃斑局部缺血和血流動(dòng)力學(xué)異常，進(jìn)而改善黃斑水腫。

綜上，對(duì)PDR(V期)患者的治療過(guò)程中，雷珠單抗輔助VRS能減少術(shù)中出血，降低手術(shù)難度，縮短手術(shù)時(shí)間，提高近期臨床療效，對(duì)遠(yuǎn)期臨床療效影響不大。然而，本研究的病例數(shù)少，存在局限性。因此，也需要通過(guò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明。