王邦杰, 王葆春

目前胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤,近年來胃癌的3年生存率和5年生存率沒有顯著改善[1]。目前尚缺乏有效監(jiān)測(cè)胃癌預(yù)后和復(fù)發(fā)的指標(biāo)。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)是檢測(cè)炎性反應(yīng)的重要指標(biāo),其在結(jié)直腸癌和乳腺癌等惡性腫瘤檢測(cè)中也發(fā)揮著重要作用[2-3],但在胃癌檢測(cè)方面鮮有涉及。本研究通過分析112例胃癌患者的臨床和隨訪資料,探討術(shù)前外周血PLR和LMR在胃癌患者預(yù)后評(píng)估中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月至2017年12月海南省人民醫(yī)院胃腸外科收治的胃癌患者的病例資料。入選標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后病理確診為原發(fā)性胃癌;術(shù)前無感冒、發(fā)熱、凝血功能障礙或其他可影響血常規(guī)結(jié)果的因素;患者術(shù)前1周的血常規(guī)檢查資料完整;未行術(shù)前化療、放療、免疫治療等。排除標(biāo)準(zhǔn):有多種基礎(chǔ)疾病,隨訪期間死亡;非原發(fā)性胃癌;早期失訪(隨訪時(shí)間<12個(gè)月)。共有112例隨訪數(shù)據(jù)完整的胃癌患者被納入研究,其中男73例,女39例,年齡22～79(56.7±3.4)歲。全部行手術(shù)治療,術(shù)后病理均證實(shí)為胃癌。

1.2 信息采集與隨訪 使用院內(nèi)病案管理系統(tǒng)收集112例胃癌患者的性別、年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、TNM分期(根據(jù)UICC/AJCC第八版胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定)等資料,并根據(jù)術(shù)前1周內(nèi)采集的外周血數(shù)據(jù)計(jì)算PLR、LMR指標(biāo)。查詢病案首頁信息,通過電話聯(lián)系、門診復(fù)查等方式隨訪。復(fù)發(fā)由病理證實(shí),并且參考影像學(xué)檢查如消化道鋇餐和CT等。隨訪開始時(shí)間為患者術(shù)后出院日期,截至2019年1月31日,所有患者隨訪13～96個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為65.45個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)界定PLR與LMR的截點(diǎn),使用χ2檢驗(yàn)分析比較不同PLR分組、LMR分組患者的臨床資料,運(yùn)用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)分析不同臨床資料間生存率的差異,用Cox回歸分析影響胃癌術(shù)后預(yù)后的因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1 PLR的ROC曲線圖2 LMR的ROC曲線

2.1 PLR、LMR界值的確定與分組 分別繪制PLR、LMR的ROC曲線,PLR的ROC曲線下面積為0.795,PLR取152.73時(shí)約登指數(shù)最大,此時(shí)敏感度為0.824,特異度為0.674,見圖1;LMR的ROC曲線下面積為0.704,LMR取2.99時(shí)約登指數(shù)最大,此時(shí)敏感度為0.588,特異度為0.874,見圖2。因此本研究取PLR=152.73,LMR=2.99作為評(píng)價(jià)的分界點(diǎn),分為低PLR組(PLR<152.73)67例、高PLR組(PLR≥152.73)45例,低LMR組(LMR<2.99)22例、高LMR組(LMR≥2.99)90例。

2.2 不同PLR、LMR分組的臨床資料比較 低PLR組和高PLR組在腫瘤直徑、分化程度及TNM分期方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低LMR組和高LMR組在性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在年齡、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

表1 不同PLR、LMR分組的臨床資料比較 例(%)

2.3 影響胃癌預(yù)后的單因素分析結(jié)果 術(shù)前PLR、術(shù)前LMR與腫瘤TNM分期均是影響胃癌術(shù)后無病生存率的因素,腫瘤TNM分期為Ⅲ期、術(shù)前PLR高組與術(shù)前LMR低組的患者預(yù)后較差,見表2。

表2 影響胃癌患者術(shù)后無病生存的單因素分析結(jié)果

項(xiàng)目例數(shù)無病生存例數(shù)無病生存率(%)P值 性別0.107 男735980.8 女393692.3 年齡(歲)0.692 ≥60564885.7 <60564783.9 腫瘤直徑(cm)0.368 ≥3544481.5 <3585187.9 分化程度0.754 高中分化423583.3 低分化706085.7 TNM分期0.029 Ⅰ～Ⅱ期676191.0 Ⅲ期453475.6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.205 N0565089.3 N+564580.4 PLR<0.001 ≥152.73453168.9 <152.73676495.5 LMR<0.001 ≥2.99908392.2 <2.99221254.5

2.4 影響胃癌預(yù)后的多因素分析結(jié)果 以胃癌患者的預(yù)后(無病生存=0,復(fù)發(fā)或死亡=1)為因變量,以表2中的因素為自變量,進(jìn)行Cox模型多因素分析,結(jié)果示高PLR值、低LMR值和腫瘤TNM分期較高是影響胃癌術(shù)后無病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表3。

3 討論

胃癌具有復(fù)發(fā)率高、生存率低的特點(diǎn),是最常見的消化道惡性腫瘤。胃癌的進(jìn)展與預(yù)后不僅與其臨床分期有關(guān),而且與其所導(dǎo)致的全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)有關(guān)。胃癌的惡性程度越高,其周邊組織的壞死和崩解越嚴(yán)重,引起的非特異性炎性反應(yīng)越明顯,產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可破壞正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖和進(jìn)一步向惡性趨化。這種惡性循環(huán)將產(chǎn)生更多的炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì),并建立惡性腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境。炎癥促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,腫瘤為炎癥的持續(xù)提供了條件,兩者相互補(bǔ)充[4-5]。因此,本研究選用PLR、LMR這兩種細(xì)胞數(shù)目絕對(duì)值的比值來代表全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)指標(biāo),研究其對(duì)胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)作用,使研究更具有相對(duì)的穩(wěn)定性。

表3 影響胃癌患者術(shù)后無病生存的多因素Cox回歸分析結(jié)果

因素BSEWaldχ2P值OR95% CI 高PLR值1.3950.6704.3360.0374.0341.085～14.995 低LMR值1.6530.5329.6680.0025.2241.843～14.812 TNM Ⅲ期1.1540.5274.7890.0293.1711.128～8.916

PLR被證明與腫瘤患者的生存結(jié)果密切相關(guān),在腫瘤活動(dòng)中具有重要作用[6-7]。較高的PLR與子宮內(nèi)膜樣腺癌、鼻竇癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[8-10]。肝細(xì)胞癌中PLR值的升高可預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)[11]。腫瘤細(xì)胞可以促進(jìn)血小板增殖,而血小板又可以為促血管生成因子生成提供原料,有利于血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞的遷移[12]。血小板還可以和纖維蛋白原一起促進(jìn)腫瘤新生血管形成并支持腫瘤細(xì)胞的持續(xù)黏附,在腫瘤的生長、侵襲中起重要作用。在腫瘤微環(huán)境中,非特異性炎性反應(yīng)進(jìn)一步使得CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的活性和數(shù)量受到抑制,從而顯著削弱了先天性的細(xì)胞免疫能力[13]。因此,胃惡性腫瘤引起的非特異性炎性反應(yīng)能導(dǎo)致患者體內(nèi)血小板升高和淋巴細(xì)胞降低,使PLR的比值升高,促進(jìn)癌癥的發(fā)展,最終導(dǎo)致胃癌患者預(yù)后不良。本研究示高PLR組患者的術(shù)后無病生存率為68.9%,明顯低于低PLR組(95.5%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果均提示PLR高值是影響胃癌術(shù)后無病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

LMR偏低也常常作為多種腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)[14-16]。Ni等[17]研究表明,晚期乳腺癌患者LMR升高(≥4.25)與無病生存率相關(guān)(P=0.011)。Hirahara等[18]研究發(fā)現(xiàn),LMR可用于食管癌患者術(shù)后無病生存期和總生存的預(yù)測(cè)因子,即使在根治性食管切除術(shù)后也可用其鑒別預(yù)后不良。淋巴細(xì)胞是宿主抗擊各種惡性腫瘤的基本免疫因素,他們對(duì)于手術(shù)后殘留的微量癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移病灶具有清除作用。淋巴細(xì)胞可以滲透到腫瘤微環(huán)境中并表達(dá)為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)等各種因子,從而影響和破壞腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移,起到免疫保護(hù)作用[19]。另外,單核細(xì)胞可以分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs),并成為腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)及腫瘤微環(huán)境的主要組成部分[20]。TAMs具有免疫抑制作用,其能夠促進(jìn)腫瘤周圍微血管生成,從而導(dǎo)致腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[21]。因此,當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞降低或單核細(xì)胞升高時(shí),腫瘤負(fù)荷也隨之增高,二者的聯(lián)合指標(biāo)LMR有作為判斷胃癌患者預(yù)后的價(jià)值。本研究結(jié)果示高LMR組患者的術(shù)后無病生存率為92.2%,高于低LMR組的54.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果均提示LMR低值為影響胃癌術(shù)后無病生存的危險(xiǎn)因素。

綜上,術(shù)前PLR、LMR與胃癌的預(yù)后具有相關(guān)性,即PLR值越高、LMR值越低,可能預(yù)示著胃癌的分期越晚、預(yù)后越差,術(shù)后應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)胃癌相關(guān)指標(biāo)并積極實(shí)施化療。PLR、LMR均來源于外周血檢查,是手術(shù)前常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,有采集方便、價(jià)格低廉、統(tǒng)計(jì)簡單、結(jié)果可靠等優(yōu)點(diǎn),為胃癌患者的預(yù)后分析提供了新的有效方法。但本研究是回顧性研究,選取的樣本數(shù)較少、選擇偏倚或不明因素可能會(huì)影響結(jié)果,尚需大樣本、多中心的隊(duì)列研究以取得更可靠的結(jié)果。