周倩, 張兆強(qiáng)

結(jié)腸癌是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的消化道惡性腫瘤,在西方發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)資料顯示,2012年結(jié)腸癌新發(fā)病例位居世界前幾位,20世紀(jì)90年代我國(guó)處于結(jié)腸癌低發(fā)區(qū),居4～6位,但發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,居民生活方式特別是飲食結(jié)構(gòu)改變,使得我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率上升趨勢(shì)更為加快,尤其在城市地區(qū)[2]。近年來(lái),每年因結(jié)腸癌致死的患者數(shù)以百萬(wàn)計(jì),已經(jīng)處于我國(guó)致死率較高的惡性腫瘤的第3位,在發(fā)達(dá)國(guó)家甚至已經(jīng)達(dá)到第2位,且每年患病的人數(shù)不斷增加[3]。國(guó)內(nèi)外雖然對(duì)結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素的報(bào)道較多,但至今尚未有對(duì)結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素的全面系統(tǒng)分析。本研究對(duì)自2000年1月至2018年10月發(fā)表的結(jié)腸癌研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,旨在篩選出導(dǎo)致結(jié)腸癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,為預(yù)防和降低結(jié)腸癌患病率和死亡率提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索平臺(tái) 中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普系列數(shù)據(jù)庫(kù)、The Cochrane Library、PubMed、Springer Link、EBSCO、MEDLINE。

1.1.2 檢索策略 英文檢索以“Colon Cancer”或“Cancer of colon”或“colonic carcinoma”和“risk factors”或“association factors”或“dangerous factors”或“related factors”或“influence factors”為檢索詞。中文檢索以“結(jié)腸癌”和“危險(xiǎn)因素”為主題詞和自由詞(結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸組織癌性病變、腸癌、大腸癌、相關(guān)因素、病因、影響因素、病例對(duì)照試驗(yàn)或臨床實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn))相結(jié)合進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)篩選的流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①設(shè)計(jì)類(lèi)型為病例對(duì)照研究；②病例來(lái)源為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診的結(jié)腸癌患者，對(duì)照組為與病例居住在同一地區(qū)、年齡相差≤5歲，基于較大規(guī)模的社區(qū)人群或與病例上述條件相近的同一醫(yī)院、同期入院的患者；③2000年1月1日至2018年10月31日國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，且涉及的危險(xiǎn)因素為結(jié)腸癌家族史、精神心理問(wèn)題、低食纖維飲食、高脂肪高蛋白飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、消化系統(tǒng)疾病及飲酒的一種或多種；④研究結(jié)果中提供或可以換算成OR值、95%CI及標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)的數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②非中文或英文文獻(xiàn)；③同一年同一地區(qū)文獻(xiàn)；④無(wú)對(duì)照組、基本數(shù)據(jù)不全及失訪過(guò)多的研究；⑤綜述類(lèi)文獻(xiàn)；⑥危險(xiǎn)因素定義與一般標(biāo)準(zhǔn)或大多數(shù)研究標(biāo)準(zhǔn)有明顯差異。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)閱讀文題排除不相關(guān)文獻(xiàn),剔除重復(fù)發(fā)表的臨床研究,閱讀全文檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。再由2名評(píng)價(jià)者參照NOS量表對(duì)每篇符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用CochraneQ檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性,采用I2來(lái)評(píng)價(jià)納入研究間的異質(zhì)性的大小。當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí),表明各項(xiàng)研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,使用固定效應(yīng)模型;反之,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。進(jìn)行敏感性分析來(lái)分析其異質(zhì)性。采用漏斗圖法分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。對(duì)于缺少某些數(shù)據(jù)的文獻(xiàn),應(yīng)首先進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)初檢共獲得文獻(xiàn)413篇,通過(guò)閱讀摘要、題目，排除明顯與主題不符的文獻(xiàn)257篇,初篩納入文獻(xiàn)156篇,閱讀全文后排除文獻(xiàn)143篇,根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)并精讀全文,最終共納入符合條件的文獻(xiàn)13篇[5-17]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13篇文獻(xiàn)中,中文文獻(xiàn)11篇,英文文獻(xiàn)2篇,且均為病例對(duì)照研究,發(fā)表時(shí)間在2001—2018年,累計(jì)病例組2 773例,對(duì)照組8 117例。見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次Meta分析共納入13篇,且均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素Meta分析 結(jié)腸癌家族史與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖2；有無(wú)精神心理問(wèn)題史與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖3；膳食纖維攝入與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖4；高脂高蛋白飲食與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖5；運(yùn)動(dòng)情況與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖6；消化系統(tǒng)疾病與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖7；飲酒與患結(jié)腸癌的關(guān)系,見(jiàn)圖8。

由此可見(jiàn),均不具有異質(zhì)性(P>0. 1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,這7個(gè)因素均為結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表1 納入Meta分析文獻(xiàn)一般特征

注:① 結(jié)腸癌家族史;② 精神、心理問(wèn)題;③ 低膳食纖維飲食;④ 高脂高蛋白飲食;⑤ 缺乏運(yùn)動(dòng);⑥ 消化系統(tǒng)疾病;⑦ 飲酒

圖2 結(jié)腸癌家族史分析的森林圖

圖3 精神心理問(wèn)題分析的森林圖

圖4 膳食纖維攝入分析的森林圖

圖5 高脂高蛋白飲食分析的森林圖

圖6 運(yùn)動(dòng)情況分析的森林圖

圖7 消化系統(tǒng)疾病分析的森林圖

圖8 飲酒分析的森林圖

表2 結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素的Meta分析

危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)數(shù)OR(FE)值95%CI異質(zhì)性檢驗(yàn)總體效應(yīng)檢驗(yàn) QPI2(%)Z值P值 結(jié)腸癌家族史72.131.58～2.870.680.9904.97P<0.001 精神、心理問(wèn)題41.51.09～2.053.930.27242.520.010 低膳食纖維飲食31.170.94～1.463.230.2381.390.170 高脂高蛋白飲食71.351.11～1.642.630.8502.980.003 缺乏運(yùn)動(dòng)31.160.97～1.380.860.6501.620.110 消化系統(tǒng)疾病41.821.31～2.530.290.9603.58P<0.001 飲酒31.381.11～1.710.840.6602.89P=0.004

2.4.2 敏感性分析 本研究對(duì)結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)其合并OR值及95%CI,結(jié)果非常接近,表明本研究的合并結(jié)果基本可靠。見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析

危險(xiǎn)因素固定效應(yīng)模型隨機(jī)效應(yīng)模型 合并OR值95%CI合并OR值95%CI 結(jié)腸癌家族史2.131.58～2.872.131.58～2.87 精神、心理問(wèn)題1.501.09～2.051.561.04～2.34 低膳食纖維飲食1.170.94～1.461.30.90～1.88 高脂高蛋白飲食1.351.11～1.641.351.11～1.64 缺乏運(yùn)動(dòng)1.160.97～1.381.160.97～1.38 消化系統(tǒng)疾病1.821.31～2.531.821.31～2.53 飲酒1.381.11～1.711.381.11～1.71

2.4.3 發(fā)表偏倚分析 將每個(gè)研究因素對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)逐個(gè)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結(jié)腸癌各危險(xiǎn)因素漏斗圖均基本對(duì)稱,表明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。以危險(xiǎn)因素結(jié)腸癌家族史漏斗圖結(jié)果為例,納入的7個(gè)文獻(xiàn)[5,7-8,11-12,14,16]基本位于95%CI內(nèi)且分布較為對(duì)稱,呈倒漏斗狀分布,提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖9。

圖9 結(jié)腸癌家族史分析的漏斗圖

3 討論

國(guó)內(nèi)外很早就有對(duì)結(jié)腸癌的研究與報(bào)道,但不同研究所得到的危險(xiǎn)因素結(jié)果差異較大。本研究收集了2001—2018年國(guó)內(nèi)外最新的結(jié)腸癌研究,比較全面地總結(jié)了暴露因素與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。通過(guò)Meta分析結(jié)果表明,結(jié)腸癌家族史、精神心理問(wèn)題、低膳食纖維飲食、高脂高蛋白飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、消化系統(tǒng)疾病及飲酒為結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素。其中結(jié)腸癌家族史的合并OR值最高,(OR=2.13,95%CI:1.58～2.87)。既往研究表明,結(jié)腸癌的發(fā)病率增加與飲食西化、脂肪及蛋白質(zhì)攝入增加有關(guān)[18]。本研究結(jié)果同樣表明,高脂高蛋白飲食也是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素(OR=1.35,95%CI:1.11～1.64),這與王嘉淇等[19]的Meta分析結(jié)果(OR=1.83)一致,食物中以動(dòng)物性食物的危險(xiǎn)度最高,因?yàn)槠浜胸S富的脂肪與蛋白質(zhì),既往實(shí)驗(yàn)顯示高脂高蛋白飲食促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,主要是脂肪能刺激膽酸的釋放,從而通過(guò)蛋白質(zhì)激酶C的參與,以刺激結(jié)腸細(xì)胞的增生[20],而且膳食中的蛋白質(zhì)水平能夠影響致癌物質(zhì)的代謝。本研究還表明低膳食纖維飲食也是結(jié)腸癌在飲食方面的另一個(gè)危險(xiǎn)因素(OR=1.17,95%CI:0.94～1.46),Ben等[21]的一項(xiàng)研究從反面證明了攝入膳食纖維是腸癌保護(hù)因素(OR=0.72,95%CI:0.63～0.83)。Thune等[22]研究提示,總體力活動(dòng)與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)性劑量一效應(yīng)關(guān)系,總體力活動(dòng)量越小,結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)越高,這與本次Meta分析研究結(jié)果一致(OR=1.16,95%CI:0.97～1.38),本研究認(rèn)為缺乏運(yùn)動(dòng)是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素。本研究還表明消化系統(tǒng)疾病與結(jié)腸癌有關(guān)(OR=1.82,95%CI:1.31～2.53),此結(jié)果與陳坤等[23]的Meta分析結(jié)果(OR=1.98)一致。另外,精神、心理問(wèn)題也會(huì)增加癌癥的發(fā)生率,人類(lèi)生活在社會(huì)群體中,會(huì)經(jīng)常受到社會(huì)心理因素的影響,產(chǎn)生心理應(yīng)激,而長(zhǎng)期的心理應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生,其中負(fù)性情緒對(duì)腫瘤的發(fā)生起著十分重要的作用[24],Chida等[25]一項(xiàng)研究也證明了精神心理壓力與癌癥密切相關(guān),本次研究精神、心理問(wèn)題同樣也是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素(OR=1.50,95%CI:1.09～2.05)。對(duì)于飲酒,本研究(OR=1.38,95%CI:1.11～1.71)的結(jié)果與浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的Cai團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果相近(OR=1.03)[26]。另外,Yang等[27]在2011年對(duì)一部分前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行探討,最終表明經(jīng)常飲用綠茶可能會(huì)對(duì)結(jié)腸癌有保護(hù)作用,因此綠茶可以作為一種有效的化學(xué)預(yù)防劑,但此說(shuō)法需要根據(jù)持續(xù)時(shí)間和飲茶量提供更精確的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。Kim等[28]研究表明吸煙是大腸癌的高危因素,而且吸煙開(kāi)始年齡越輕、煙齡越長(zhǎng),大腸癌的發(fā)生危險(xiǎn)系數(shù)越高。國(guó)內(nèi)外還有一些文獻(xiàn)報(bào)道了性別、年齡、高血壓、糖尿病、高等教育、飲用咖啡、飲食次數(shù)頻繁及服用非甾體藥物對(duì)結(jié)腸癌的影響,但由于數(shù)據(jù)較少或其他原因而無(wú)法納入這次Meta分析。

本研究共納入13篇病例對(duì)照研究,同時(shí)應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析,比較兩種模型的結(jié)果發(fā)現(xiàn),本研究中的所有因素兩種模型計(jì)算的OR值均相差不大,說(shuō)明本次研究的合并結(jié)果基本可靠。但本研究也存在一定的局限性。首先,國(guó)內(nèi)外有一些文章報(bào)道了其他因素對(duì)結(jié)腸癌的影響,但由于數(shù)據(jù)較少或其他原因而無(wú)法納入這次Meta分析,對(duì)分析的質(zhì)量和研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;其次納入因素中涉及低膳食纖維飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲酒的文獻(xiàn)只有3 篇,導(dǎo)致Meta分析可能存在一定偏倚,影響Meta分析的結(jié)果。