張澤生，田榮成，劉 抗，胡 碩，唐志賢，賴政洪，余俊鍵，劉子由

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級碩士研究生；2.2016級碩士研究生;3.第一附屬醫(yī)院,江西 贛州 341000)

冠心病(IHD/CHD)其確切病因和發(fā)病機(jī)制至今未能完全闡明，目前認(rèn)為冠心病與脂肪浸潤，血栓形成與血小板聚集，血管內(nèi)皮損傷，平滑肌克隆，炎癥浸潤以及免疫學(xué)改變等密切相關(guān)。有研究者指出，同型半胱氨酸血癥、瘦素等，也與冠心病發(fā)病有關(guān)[1]。心房顫動(AF)是臨床最常見的心律失常之一，容易導(dǎo)致多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者死亡率上升，極大地加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。研究表明在房顫患者中，冠心病是普遍存在的，而冠心病也是房顫的主要危險因素之一[3]。房顫是心房電性疾病，冠心病是血管結(jié)構(gòu)性疾病，而冠心病患者在CABG后容易并發(fā)房顫。盡管近年來隨著冠心病冠狀動脈再血管化技術(shù)(包括CABG 和PCI )的發(fā)展，冠心病的治療取得了長足的進(jìn)步[4]，但術(shù)后房顫的發(fā)病率并沒有減少[5]，仍然有15%～33%的人在接受CABG后出現(xiàn)了房顫[6]。并且研究發(fā)現(xiàn)，CABG后前3天內(nèi)，房顫發(fā)生率較高[5]。在POAF的患者中，超過一半的患者在出院時是竇性節(jié)律，出院后再次經(jīng)歷了房顫。研究發(fā)現(xiàn)，CABG出院后POAF的真實(shí)發(fā)生率高于住院時期，冠狀動脈疾病可通過急性缺血或左室舒張末期壓增加繼而左房壓增加，最終導(dǎo)致房顫發(fā)生[2]。由于大多數(shù)的統(tǒng)計資料未對出院后有無再發(fā)房顫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，因而此類研究報道較少[7]。

1 CABG并發(fā)POAF的影響因素

1.1術(shù)前因素研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，心臟的病理結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。具體表現(xiàn)為心肌纖維化增加、脂肪組織沉積和心房擴(kuò)大，導(dǎo)致電機(jī)械重構(gòu)，從而對心房內(nèi)的傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，容易形成異常折返，這使得年長的患者術(shù)后更加容易并發(fā)房顫[8-10]。研究表明CABG術(shù)后房顫的發(fā)生率與年齡呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，小于60歲的發(fā)生率為18%，大于80歲的發(fā)生率為52%，且該趨勢隨著年齡的增加而增加，直至80歲以后趨于平穩(wěn)[11]。

機(jī)體基礎(chǔ)疾病的侵害是誘發(fā)AF的重要因素，患者高血壓導(dǎo)致心肌肥厚，左心室舒張功能受損，左心房淤積壓力升高，心房肌纖維明顯的肥大和纖維化，導(dǎo)致心房肌電生理改變，引起心房去極化及傳導(dǎo)速度異常，形成折返進(jìn)而發(fā)生AF[10]。Magee等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，在老齡患者中，糖尿病與CABG后新發(fā)房顫的風(fēng)險明顯呈正相關(guān)[13]。糖尿病患者副交感神經(jīng)活動減弱，交感神經(jīng)活動刺激增強(qiáng)，誘發(fā)AF的發(fā)生[11,14]。Shahin Abbaszadeh等[15]研究了術(shù)前血紅蛋白a1c (Hba1c)與2型糖尿病患者，行孤立性冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫發(fā)生的關(guān)系，但最后的結(jié)果是Hba1c的血清水平不能作為POAF發(fā)生的預(yù)測因子。Banach等在大量的研究[16]中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者CABG術(shù)后并發(fā)AF，前期表現(xiàn)經(jīng)常為頻繁出現(xiàn)房性早搏。因此他們認(rèn)為這些房性心律失常有可能是心房纖顫的觸發(fā)因素，而吸煙及有COPD病史的患者，由于肺血管阻力增高導(dǎo)致其容易發(fā)生房性早搏。Giovanni Mariscalco等[14]認(rèn)為，吸煙會干擾手術(shù)創(chuàng)傷后的高腎上腺素能狀態(tài)，由于吸煙者具有較高的腎上腺素能耐受性，所以可以預(yù)防術(shù)后房顫。但此類研究較少，真實(shí)療效及遠(yuǎn)期效果還需要進(jìn)一步研究論證。

在近期的研究結(jié)果顯示，心臟彩超數(shù)據(jù)中左心房內(nèi)徑擴(kuò)大(> 40 mm)，左房容積指數(shù)升高(LAVI> 36 mL·m-2)，左室舒張末徑縮小及左室射血分?jǐn)?shù)減小(LVEF<40%)是心臟術(shù)后新發(fā)房顫的危險因素[10,17-18]。心臟舒張功能減弱，左心房淤積，左心房壓力升高，左心房增大導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)改變，致使心房肌電生理改變，最終導(dǎo)致AF發(fā)生。Hasan Gungor等[19]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血小板淋巴細(xì)胞比(PLR)與POAF獨(dú)立相關(guān)。其機(jī)制可能為：血小板體積的增加可能會改變血液粘度，增加炎癥，因?yàn)镻LR與纖維蛋白原相關(guān)，這可能會導(dǎo)致血液粘度增加，從而影響組織供氧，最終導(dǎo)致POAF的發(fā)生。

1.2CABG手術(shù)因素體外循環(huán)(CPB)時間、主動脈交叉夾鉗時間是已經(jīng)較為明確的可能增加POAF發(fā)生率的因素，其主要機(jī)制是：CPB會增加患者術(shù)后炎性介質(zhì)的釋放，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致POAF發(fā)生。除此之外，仍有許多術(shù)中因素可能導(dǎo)致POAF的發(fā)生。其中，非體外循環(huán)下CAGB(off-pump CABG，OPCAB)和體外循環(huán)下CABG(conventional CABG， cCABG)對術(shù)后房顫的發(fā)病率的影響是爭論最為激烈的方向。有部分學(xué)者認(rèn)為OPCAB不需要體外循環(huán)技術(shù)的支持，進(jìn)而避免了體外循環(huán)中可能引起POAF的諸多因素(如主動脈阻斷、血液稀釋、低溫?fù)p傷以及系統(tǒng)性炎性反應(yīng)等)，使OPCAB技術(shù)被寄期望于可以降低POAF發(fā)生率。但仍有學(xué)者認(rèn)為兩者之間關(guān)系沒有那么緊密，Chuang-yan WU等進(jìn)行了一項(xiàng)包括了25 923例患者的meta分析，評估OPCAB與cCABG術(shù)后房顫的發(fā)病率之間的聯(lián)系[20]。他們發(fā)現(xiàn)在歐洲和美國的研究中，OPCAB和cCABG之后的AF發(fā)病率與統(tǒng)計上有顯著的關(guān)系，OPCAB手術(shù)與cCABG相比可以減少POAF的發(fā)病率，而在亞洲和大洋洲研究中沒有證實(shí)兩者之間有顯著的聯(lián)系。導(dǎo)致這一結(jié)果的可能是術(shù)后血流恢復(fù)，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)關(guān)閉，心房血液分布發(fā)生改變，導(dǎo)致心房與周圍組織產(chǎn)生局灶激動，導(dǎo)致AF發(fā)生，與體外循環(huán)與否無關(guān)[21]。

研究表明維生素D參與炎癥反應(yīng)，并可上調(diào)抗炎細(xì)胞因子(如IL-10)的表達(dá)。維生素D可直接作用于動脈粥樣硬化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，影響血管平滑肌的增殖和遷移，因此維生素D也可能與POAF有關(guān)[22]。此外，維生素D參與活化腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，活化的RAAS可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，由此推測組織血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)改變。但維生素D與POAF的關(guān)系，仍需更多的前瞻性隨機(jī)研究來進(jìn)一步證實(shí)。

研究發(fā)現(xiàn)AF患者心房組織中ACE和AngⅡ的表達(dá)增加，因此ACEI制劑可以用來治療AF。但也有研究認(rèn)為ACEI不能預(yù)防POAF的發(fā)生，這是因?yàn)锳CE與ACE2在心血管和腎臟系統(tǒng)的功能呈負(fù)相關(guān)，而ACEI類藥物不能抑制ACE2的生物活性。并且ACE2具有第二催化底物Apelin(一種與血管緊張素受體AT1相關(guān)的公認(rèn)受體蛋白)，Apelin的減少會使ACE2表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而AngⅡ的降解減少，而Apelin-ACE2-angiotensin系統(tǒng)也被認(rèn)為是一個新的網(wǎng)絡(luò)[23]。由于apelin有負(fù)向調(diào)節(jié) RAAS 的作用，參與抗炎、抗氧化作用，因此可以發(fā)揮抑制心血管系統(tǒng)負(fù)面效應(yīng)的作用，如：抑制炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心肌肥厚，減少不利機(jī)體的鈣調(diào)節(jié)等，而炎癥和氧化應(yīng)激都是影響POAF的重要因素[24]。

1.3CABG術(shù)后恢復(fù)因素嚴(yán)格控制中心靜脈壓(CVP),是術(shù)后產(chǎn)生POAF的關(guān)鍵因素。嚴(yán)格控制CVP旨在測量心房的壓力，即血管內(nèi)容積。大量的液體導(dǎo)致心房壓力增加,使血管內(nèi)容量超載，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。正的液體平衡會使左心房壓力的增加和肺充血，導(dǎo)致缺氧，從而促使房顫的發(fā)生[25]。由于血流動力學(xué)不穩(wěn)定，CVP是早期死亡的重要預(yù)測因子。在術(shù)后最初48～72小時內(nèi)，將CVP控制在<15 cmH2O，可以減少CABG后房顫的發(fā)生率。

2 控制CABG并發(fā)POAF的方案研究

有效的預(yù)防干預(yù)手段，對于減少CABG后并發(fā)POAF的發(fā)病率起著至關(guān)重要的作用。Huseyin Saskin等發(fā)現(xiàn)，術(shù)前單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(M/HDL-C)的升高，與住院及術(shù)后早期的死亡率和單純行冠脈搭橋術(shù)后發(fā)生房顫相關(guān)。動脈粥樣硬化過程與炎癥過程中，首先發(fā)生單核細(xì)胞激活，主要來源于巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，逐漸形成斑塊。HDL不僅具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用，還對預(yù)防動脈粥樣硬化和其他炎癥性疾病具有重要作用。HDL增強(qiáng)內(nèi)皮功能，抑制粘附分子的表達(dá)，能夠有效防止單核細(xì)胞浸潤動脈壁。

體外循環(huán)本身就會引起炎癥，其原因可能是由于心肌停跳(體外循環(huán))和旁路過程中的缺血再灌注，中性粒細(xì)胞參與了各種炎癥生物標(biāo)志物的分泌。研究顯示炎癥在術(shù)后房顫的持續(xù)發(fā)生中，起著至關(guān)重要的作用。此外，術(shù)中使用體外循環(huán)會導(dǎo)致補(bǔ)體激活和隨后的CRP(C-反應(yīng)蛋白)升高。O.L. Bockeria等[26]認(rèn)為，與低劑量治療相比，術(shù)前7天使用高劑量阿托伐他汀可以降低POAF發(fā)生趨勢，但它不會影響炎癥標(biāo)志物的水平。他汀類藥物在預(yù)防CABG術(shù)后POAF方面的作用,可能是因其除了具有抗脂質(zhì)特征外，還在一定程度上具有抗炎特性導(dǎo)致的。

Afshin Gholipour Baradari等研究發(fā)現(xiàn)[27]，補(bǔ)充鎂的心臟停跳液可以使新發(fā)的POAF的發(fā)生率降低。其機(jī)制可能是補(bǔ)充鎂可以限制鈣介導(dǎo)的缺血再灌注損傷：由手術(shù)引起的高鉀血癥可能導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入細(xì)胞引起心肌張力增加，隨后三磷酸腺苷(ATP)下降，而補(bǔ)充鎂的停跳液可以防止ATP的失鈣作用。另外，鎂可作為自由基清除劑預(yù)防再灌注損傷。

Xiao-lan Hu等meta分析發(fā)現(xiàn)，心包切開術(shù)(Posterior pericardiotomy，PP)在預(yù)防成人冠脈搭橋術(shù)后房顫方面具有不錯的效果，其機(jī)制可能為：心包開窗術(shù)可使心包積液自由排入左側(cè)胸膜腔，從而顯著降低心包積液的發(fā)生率而降低房顫發(fā)生的風(fēng)險[28]。

3 CABG并發(fā)POAF的預(yù)測方案

Stephanie Perrier等[29]提出對POAF進(jìn)行預(yù)測，可有效改善預(yù)后提前制定治療策略。主要是依靠CHA2DS2-VASc評分，方法是將房顫患者的風(fēng)險預(yù)測得分按0～9計算，當(dāng)患者存在充血性心力衰竭、高血壓、年齡在65～74歲之間、女性、血管疾病、糖尿病等時，每項(xiàng)計1分；當(dāng)患者存在中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作、嚴(yán)重肥胖、術(shù)前β-blocker使用、術(shù)前抗血小板治療和腎衰竭，以及75歲以上時，每項(xiàng)計2分，最終計總分評估。這個評分的優(yōu)點(diǎn)是包含了幾個已經(jīng)描述過的POAF的風(fēng)險因素，并且這些危險因素易于鑒別并計算。此外，CHA2DS2-VASc評分的組成部分與AF病理生理學(xué)中涉及心房的電和解剖變化相關(guān)。

Jiwei Gu等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前心電圖提示左心房擴(kuò)大，QRS時長延長和PR間期延長可與患者年齡一樣強(qiáng)烈預(yù)測高危POAF患者，因此可根據(jù)術(shù)前心電圖提供可能受益的預(yù)防性治療。p波持續(xù)時間延長是房性心律失常發(fā)生風(fēng)險的準(zhǔn)確標(biāo)志，代表房性傳導(dǎo)紊亂，有房顫病史的患者p波持續(xù)時間，明顯長于無房顫病史的對照組。Buxton和Josephson首次報道的CABG后心房心律失常患者，標(biāo)準(zhǔn)心電圖中p波持續(xù)時間明顯延長。在充血性心力衰竭等液體超載條件下，p波持續(xù)時間與LA壓力直接相關(guān)。Leung等研究了超聲心動圖參數(shù)與POAF發(fā)生的關(guān)系，術(shù)前較大的LA內(nèi)徑和較低的LA射血分?jǐn)?shù)均與其發(fā)生有關(guān)。Benedetto等利用組織多普勒成像技術(shù)表明，POAF風(fēng)險增加的患者會表現(xiàn)出LA功能異常。這也與Jiwei Gu的研究結(jié)果相符。

4血清蛋白質(zhì)組學(xué)與CABG術(shù)后并發(fā)POAF 的研究

蛋白質(zhì)組學(xué)是指蛋白質(zhì)水平對患者進(jìn)行疾病機(jī)理、細(xì)胞模式、功能聯(lián)系等方面的科學(xué)研究。研究疾病狀態(tài)下的蛋白質(zhì)水平，探求發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物，便于臨床快速準(zhǔn)確診斷或發(fā)現(xiàn)新的藥物分子靶點(diǎn)。

血清作為血液循環(huán)的重要部分與機(jī)體內(nèi)絕大部分器官和組織直接接觸，其內(nèi)含有上千種蛋白質(zhì)和肽段，不僅參與多種生理功能和病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，同時也含有某些組織在疾病發(fā)生發(fā)展過程中“分泌”的致病蛋白質(zhì)[31]。目前已在血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究方面取得了一些進(jìn)展，但相對于蛋白質(zhì)組學(xué)研究誘人的前景來說，目前的研究還很是匱乏。由于蛋白質(zhì)組學(xué)可以從生物體或細(xì)胞整體蛋白質(zhì)水平，對特定時間和空間的全體蛋白質(zhì)進(jìn)行研究。因此，可以從蛋白質(zhì)水平更準(zhǔn)確直觀的了解生物體內(nèi)生理病理狀態(tài)，從而為闡明房顫致病機(jī)理及防治，提供理論依據(jù)和解決途徑。

目前CABG術(shù)后并發(fā)POAF的蛋白質(zhì)組學(xué)研究報道較少，雖然蛋白質(zhì)表達(dá)譜的研究較為集中，但大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)臨床試驗(yàn)仍然較少。利用房顫患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究的相關(guān)報道數(shù)量很少，如果某生物指標(biāo)僅存在于外科手術(shù)獲取的組織標(biāo)本中，其應(yīng)用于臨床指導(dǎo)診斷治療的價值就會變得有限。因此，血清蛋白組學(xué)在CABG術(shù)后并發(fā)POAF的研究方面，將對闡述POOAF的分子機(jī)制產(chǎn)生重要意義，值得進(jìn)一步深入研究。

5 展 望

臨床工作中心臟外科術(shù)后房顫的危害很大，會導(dǎo)致諸多并發(fā)癥的發(fā)生，如：中風(fēng)、心肌梗死、心力衰竭、癡呆、慢性腎疾病等。盡管目前眾多研究者針對房顫的病理生理進(jìn)行了廣泛而深入的基礎(chǔ)研究，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。許多學(xué)者利用各種手段盡力對術(shù)后房顫進(jìn)行預(yù)防與預(yù)測，以盡可能避免其帶來的危害。但目前POAF這一問題依舊無法有效地解決，因此發(fā)現(xiàn)和闡明該病的發(fā)生機(jī)制，以及相關(guān)預(yù)防及預(yù)測手段，對于指導(dǎo)臨床診斷和治療有著十分重要的意義。近年來，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管領(lǐng)域的深入運(yùn)用，房顫發(fā)生發(fā)展的蛋白質(zhì)組學(xué)分子領(lǐng)域已成為研究熱點(diǎn)。血清蛋白組學(xué)研究為闡明POAF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供有力證據(jù)，因此利用血清蛋白質(zhì)組學(xué)，探究是否因某類蛋白質(zhì)的變化，導(dǎo)致POAF的產(chǎn)生成為一個可行的方向，并由此可為預(yù)防預(yù)測POAF提供有效的方法。