王旭東 宋堅(jiān) 張芬 沈良蘭 曹興建 張毅

摘要：目的 ?探討腎安方聯(lián)合西藥常規(guī)治療早中期慢性腎功能不全（CRF）的臨床療效。方法 ?采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例CRF患者分為2組。對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療（抗感染、糾正酸中毒、降壓、糾正電解質(zhì)紊亂），治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予腎安方，每日1劑，分早晚口服。2組均14 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。于治療前后檢測(cè)血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、尿κ輕鏈、尿λ輕鏈、β2-微球蛋白（β2-MG）、甲狀旁腺激素（PTH）、24 h尿總蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量總蛋白、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白（A）[Lp（A）]、血紅蛋白（Hb），比較2組臨床療效及中醫(yī)療效。結(jié)果 ?治療組臨床療效、中醫(yī)療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，治療組治療后24 h尿總蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量總蛋白、PTH、β2-MG、SCr、BUN、Cys-C、尿κ輕鏈及尿λ輕鏈水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，治療組治療后Lp（A）水平明顯降低，Hb顯著升高（P<0.05）;2組治療后比較，治療組Lp（A）水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分顯著降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對(duì)照組，積分減少率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 ?腎安方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療早中期CRF可有效改善患者腎功能，降低蛋白尿，顯著抑制CRF病情進(jìn)展，療效顯著。

關(guān)鍵詞：慢性腎功能不全;腎安方;腎功能;中醫(yī)證候

中圖分類號(hào)：R277.522.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）02-0020-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.005

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

?Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Shen'an Prescription combined with Western medicine in the treatment of chronic renal insufficiency （CRF）. Methods Totally 60 CRF patients were randomly divided into two groups. The control group was given routine Western medicine， including anti-infective treatment， correcting acidosis， anti-hypertension and correcting electrolyte imbalance， while the treatment group was treated with Shenan Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， orally taken in the morning and evening. 14 d were set as one treatment course for both groups. The treatment for both groups lasted for two treatment courses. Serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， cystatin C （Cys-C）， urinary κ light chain， urinary λ light chain， β2-microglobulin （β2-MG）， parathyroid hormone （PTH）， 24-hour total urinary protein quantitation， 24-hour urinary albumin quantification， total urinary microprotein， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， lipoprotein （A） [Lp （A）] and hemoglobin （Hb） before and after treatment were detected. Clinical efficacy and TCM efficacy of both groups were compared. Results The clinical efficacy and TCM efficacy of the treatment group were significantly better than the control group?（P<0.05）. Compared with before treatment， the 24 h total urinary protein quantification， 24 h urinary albumin quantitation， urinary total protein， PTH， β2-MG， SCr， BUN， Cys-C， urinary κ light chain and urinary λ light chain in the treatment group decreased significantly （P<0.05）. After treatment， the above indexes in the treatment group were lower than those in the treatment group （P<0.05）. Compared with before treatment， the Lp（A） level significantly decreased and the Hb significantly increased in the control group （P<0.05）. The level of Lp（A） in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the scores of TCM symptoms in the two groups were significantly lower （P<0.05）. After treatment， the scores of TCM symptoms in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the reduction rate of the score was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Shen'an Prescription combined with routine Western medicine can effectively improve renal function and reduce proteinuria in patients with CRF， and can significantly inhibit the progress of CRF， with obvious efficacy.

Keywords： chronic renal failure;Shen'anPrescription; renal function; TCM syndromes

慢性腎功能不全（chronic renal failure，CRF）為各種原發(fā)性和繼發(fā)性慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）持續(xù)進(jìn)展的共同結(jié)局，表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸性代謝失衡，進(jìn)行性發(fā)展導(dǎo)致腎單位和腎功能不可逆的喪失的臨床綜合征^[1]。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，2011年美國(guó)成人慢性腎臟病患病率為15.1%，我國(guó)慢性腎臟疾病患病率為10.8%，CRF發(fā)病率為100/百萬(wàn)人口^[1]。在CRF早中期若未能及時(shí)治療，當(dāng)病情發(fā)展到腎功能衰竭期或尿毒癥期，則需透析或腎移植以維持生命^[2-4]。近年來(lái)，隨著血液透析技術(shù)的不斷發(fā)展，CRF患者的生存質(zhì)量亦有改善^[5-6]。透析和腎移植雖己成功用于臨床，但目前腎源有限，且存在免疫排斥及并發(fā)癥等問(wèn)題。有研究顯示，中醫(yī)藥治療早中期CRF具有明確的優(yōu)勢(shì)，可在一定程度上改善臨床癥狀，延緩腎功能惡化^[7]。本研究采用自擬方腎安方治療早中期CRF患者，旨在為中藥相關(guān)治療提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2016年2月-2018年2月南通市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科、腎內(nèi)科住院CRF患者60例，按就診順序編號(hào)，利用隨機(jī)數(shù)字表選取隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)號(hào)與編號(hào)一一對(duì)應(yīng)，將每個(gè)隨機(jī)數(shù)字除以2，余數(shù)為0者為對(duì)照組，余數(shù)為1者為治療組，各30例。對(duì)照組年齡42～87歲;病程最短0.5個(gè)月，最長(zhǎng)8年。治療組年齡31～84歲;病程最短1個(gè)月，最長(zhǎng)10年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2015-12-20）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《內(nèi)科學(xué)》^[8]，將CRF分為四期：①腎功能代償期：肌酐清除率（CCr）50～80 mL/min，血肌酐（SCr）133～177 μmol/L;②腎功能失代償期：CCr 20～50 mL/min，SCr 186～442 μmol/L;③腎功能衰竭期：CCr 10～20 mL/min，SCr 451～707 μmol/L;④尿毒癥期：CCr<10 mL/min，SCr>707 μmol/L。其中①～③為早中期。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^[9]脾腎氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝酸軟，脘腹脹滿，大便不實(shí)，口淡不渴;舌脈：舌淡有齒痕，脈沉細(xì)。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②無(wú)對(duì)本研究藥物過(guò)敏史;③年齡30～87歲;④患者均自愿參與并簽署知情同意書，具有良好的依從性。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①CRF尿毒證期;②妊娠或哺乳期婦女;③近1個(gè)月使用皮質(zhì)激素、利尿劑、β-受體阻滯劑等影響脂質(zhì)代謝的藥物;④伴有心、腦、肝臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病;⑤已進(jìn)行血液透析及腎臟移植;⑥依從性差，不能按要求完成治療。

1.6? 治療方法

對(duì)照組予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。蛋白攝取量按肌酐清除率確定，若飲食攝入蛋白量不足時(shí)，可予適量必需氨基酸（口服或靜脈滴注）。對(duì)癥予抗感染、糾正酸中毒、降壓、糾正電解質(zhì)紊亂等治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予腎安方。藥物組成：黃芪30 g，茯神20 g，麩炒白術(shù)15 g，六月雪30 g，生大黃10～30 g，川牛膝10 g，太子參15 g，豬苓20 g，澤瀉15 g，車前子30 g，益母草20 g，南沙參15 g，丹參30 g，全瓜蔞15 g。大黃用量根據(jù)患者個(gè)體差異及大便次數(shù)（每日3～5次）進(jìn)行調(diào)整。每日1劑，水煎取藥汁400 mL，早晚口服。2組均以14 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1.7? 觀察指標(biāo)

1.7.1? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

分別于治療前1 d及治療28 d晨起留取24 h尿液、抽取空腹外周靜脈血4 mL。采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定SCr、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白（A）[Lp（A）]、血紅蛋白（Hb）;采用速率散射比濁法檢測(cè)尿κ輕鏈、尿λ輕鏈;ELISA檢測(cè)血β2-微球蛋白（β2-MG）、甲狀旁腺激素（PTH）;采用雙縮脲法檢測(cè)24 h尿總蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量總蛋白。

1.7.2? 中醫(yī)癥狀積分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^[9]進(jìn)行中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分。倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝酸軟，脘腹脹滿，大便不實(shí)按癥狀的無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分，舌象、脈象具體描述，不計(jì)分，各項(xiàng)得分之和為中醫(yī)癥狀積分，分值越低提示癥狀越輕。

1.8? 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 ?臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》^[10]及臨床經(jīng)驗(yàn)制定。顯效：①癥狀減輕或消失;②BUN下降≥30%;③SCr降低≥30%。有效：①癥狀減輕或消失;②BUN下降≥20%;③SCr降低≥20%;以上①項(xiàng)必備，②③具備1項(xiàng)即可判定。穩(wěn)定：癥狀改善及BUN、SCr未見惡化或略下降。無(wú)效：治療前后自覺(jué)癥狀和體征不減輕或加重，BUN、SCr無(wú)明顯改善或較治療前反而升高。

1.8.2? 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》^[9]制定。臨床痊愈：中醫(yī)癥狀消失或基本消失，積分減少率≥95%;顯效：中醫(yī)癥狀減輕，70%≤積分減少率<95%;有效：中醫(yī)癥狀減輕，30%≤積分減少率<70%;無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，積分減少率<30%。積分減少率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.9? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組臨床療效比較

治療組總有效率為96.67%（29/30），對(duì)照組為56.67%（17/30），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 ?2組中醫(yī)療效比較

治療組總有效率為100%（30/30），對(duì)照組為90%（27/30），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.3? 2組治療前后蛋白尿指標(biāo)及甲狀旁腺激素比較

與本組治療前比較，治療組治療后尿微量總蛋白、24 h尿總蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、PTH降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組上述指標(biāo)低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.4? 2組治療前后腎功能比較

與本組治療前比較，對(duì)照組治療后Cys-C水平明顯升高（P<0.05），治療組β2-MG、BUN、SCr、Cys-C、尿κ輕鏈、尿λ輕鏈水平降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組BUN、SCr、Cys-C、尿κ輕鏈、尿λ輕鏈低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

2.5? 2組治療前后血脂及血紅蛋白水平比較

與本組治療前比較，治療組治療后Lp（A）水平明顯降低，Hb水平升高（P<0.05）;2組治療后比較，治療組Lp（A）水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見表6。

2.6 ?2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組，積分減少率高于對(duì)照組（P<0.05）。見表7。

3 ?討論

CRF是由慢性疾病和炎癥導(dǎo)致的進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，從而引起酸堿、電解質(zhì)與水平衡失調(diào)，代謝產(chǎn)物潴留等全身癥狀。CRF治療不及時(shí)易發(fā)展成終末期腎病，最終為尿毒癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床對(duì)于CRF無(wú)有效的治療方法，主要采用多種干預(yù)治療延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。因此，在CRF早中期進(jìn)行及時(shí)治療，積極預(yù)防并發(fā)癥，減少誘因，并對(duì)引發(fā)CRF的原發(fā)疾病進(jìn)行對(duì)癥治療，保護(hù)正常腎功能，對(duì)提高患者生活質(zhì)量尤為重要。有研究顯示，中醫(yī)藥治療可有效阻止或延緩CRF發(fā)展^[11-13]。

CRF屬中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“虛勞”“水腫”“腰痛”等范疇。本病病機(jī)復(fù)雜，既有正氣虧虛，又有邪實(shí)內(nèi)蘊(yùn)，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。正虛包括氣、血、陰、陽(yáng)虧虛，以脾腎虧虛為主;邪實(shí)以外邪、血瘀、濕濁、瘡毒等為主。本病病位在肺、脾、腎三臟，以脾腎虧虛為主，與心、肝、肺、胃等其他臟腑關(guān)系密切。“腎者水臟，主津液”，司二便之開合，腎氣虧虛，無(wú)以化氣行水，則水濕內(nèi)盛，濕為陰邪，易傷陽(yáng)氣，腎陽(yáng)不足，命門火衰，則氣化無(wú)力，開合失司，而致體內(nèi)水液潴留，泛濫肌膚而發(fā)水腫。腎病日久，則脾氣虛弱，脾之運(yùn)化全賴腎中陽(yáng)氣之溫煦蒸騰，一旦脾失健運(yùn)，失去升清降濁之功能，無(wú)以運(yùn)化水谷精微，反而內(nèi)生濕濁，濕郁化熱，久蘊(yùn)成毒。故腎虛膀胱不能正常開闔，水液及毒物不能及時(shí)疏導(dǎo)、傳輸運(yùn)出體外，形成濕濁、濕熱、血瘀、尿毒等邪毒內(nèi)蘊(yùn)體內(nèi)，波及五臟六腑、四肢百骸而產(chǎn)生臨床諸癥。由此，我們提出“脾腎兩虛、氣血陰陽(yáng)失調(diào)是導(dǎo)致腎臟開闔功能失調(diào)的根本原因”這一假說(shuō)。擬通過(guò)臨床試驗(yàn)明確腎安方對(duì)早中期CRF的干預(yù)作用，進(jìn)一步探討早中期CRF患者的中醫(yī)病因與發(fā)病機(jī)制及腎安方對(duì)早中期CRF患者的臨床應(yīng)用。

腎安方中大黃為君，通利腸腑、泄?jié)峤舛?，具有“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安合五臟”之功，使邪毒從腸道而走;茯苓、豬苓、車前子、澤瀉為臣，化氣行水健脾，有滲濕健脾、祛濕而減邪之功效，使邪毒從小便排解而出;佐以黃芪健脾行氣、利水消腫，合白術(shù)健脾益氣，補(bǔ)后天之本;六月雪涼血止血、清熱利濕、舒筋活絡(luò);益母草活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒;丹參活血祛瘀、涼血消癰;川牛膝活血化瘀、利水消腫;太子參、南沙參清熱養(yǎng)陰，利水而不傷陰;全瓜蔞清熱潤(rùn)燥滑腸。諸藥相合，以補(bǔ)氣溫陽(yáng)、活血化瘀、通腑瀉濁為主，以達(dá)益氣健脾、水谷精微不斷化生補(bǔ)充，日久助腎氣化、調(diào)和氣血陰陽(yáng)、泄?jié)峤舛尽?/p>

藥理學(xué)研究表明，大黃能減少腸道對(duì)氨基酸的吸收，使尿素的生成原料減少，又可增強(qiáng)血氨基酸合成蛋白質(zhì)速率，促進(jìn)排泄，提高腸道BUN隨糞便排泄水平^[14]。黃芪可改善機(jī)體對(duì)抗原的清除力，促進(jìn)對(duì)腎小球基底膜的修復(fù)^[15];丹參能顯著改善血流動(dòng)力學(xué)、降血壓，對(duì)CRF患者血管上皮損傷具有一定修復(fù)作用^[16]。本研究結(jié)果顯示，腎安方聯(lián)合常規(guī)西藥治療可顯著降低患者中醫(yī)癥狀積分，中醫(yī)療效明顯高于對(duì)照組，表明腎安方可有效改善患者中醫(yī)癥狀。

當(dāng)腎功能不全時(shí)，SCr在體內(nèi)蓄積成為對(duì)人體有害的毒素，BUN與SCr同時(shí)測(cè)定更有意義，若二者同時(shí)升高，說(shuō)明腎臟有嚴(yán)重?fù)p害。Cys-C是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，Cys-C濃度與腎臟損傷程度呈正相關(guān)，隨腎功能損傷程度加重，血清Cys-C隨之明顯增高^[17]。有研究顯示，BUN、SCr、Cys-C與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明腎小球?yàn)V過(guò)率水平越差，BUN、SCr、Cys-C呈現(xiàn)高表達(dá)^[18]，本研究顯示，治療組SCr、BUN、Cys-C水平顯著降低，并較對(duì)照組降低更為明顯，表明腎安方可有效修復(fù)腎小球?yàn)V過(guò)功能，降低腎損傷程度。β2-MG是由100個(gè)氨基酸組成的單鏈多低分子蛋白，被重吸收后在腎小管降解，其血漿濃度隨GFR的降低而增高^[19]，有研究顯示，β2-MG在腎功能不全代償期中陽(yáng)率為84%，腎功能不全失代償期陽(yáng)性率為96%^[18]。本研究顯示，腎安方聯(lián)合西藥常規(guī)治療可以明顯降低患者血液中β2-MG水平，表明該療法可能通過(guò)提高β2-MG來(lái)修復(fù)腎損傷。

腎臟對(duì)蛋白具有濾過(guò)和重吸收功能，當(dāng)腎功能受到損傷后，蛋白隨著腎小球屏障流出，形成蛋白尿。本研究顯示，治療組24 h尿總蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量總蛋白顯著降低，由此可見，腎安方可以提高腎小球?yàn)V過(guò)率，有效改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，有效減輕患者蛋白尿的臨床癥狀，修復(fù)CRF患者的腎功能。

尿κ輕鏈和尿λ輕鏈能及時(shí)反映腎小管受損、重吸收功能下降，對(duì)腎小管損傷具有早期的診斷價(jià)值，劉紅等^[20]研究顯示，早期腎臟損傷患者尿κ輕鏈、尿λ輕鏈陽(yáng)性率及檢測(cè)水平明顯高于健康體檢者。尿κ輕鏈和尿λ輕鏈應(yīng)用于腎臟疾病的早期診斷，但針對(duì)CRF患者的檢測(cè)較少。本研究將尿κ輕鏈和尿λ輕鏈作為療效指標(biāo)，更能準(zhǔn)確反映腎小管重吸收功能及其損傷程度。治療組治療后尿κ輕鏈、尿λ輕鏈水平明顯低于治療前，且低于對(duì)照組，表明腎安方聯(lián)合西藥可有效降低尿κ輕鏈及尿λ輕鏈表達(dá)，促進(jìn)腎小管重吸收功能，進(jìn)而修復(fù)腎小管損傷。

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌的84個(gè)氨基酸單鏈多肽，主要功能是調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物體內(nèi)鈣和磷的代謝，PTH水平變化也成為CRF患者早期診斷提供特異性標(biāo)志物^[21]。血PTH在CRF早期階段即已升高，且升高程度與CRF進(jìn)展程度一致^[22]，其中重要的原因是CRF患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使腎臟和其他組織中的鈣、磷沉積增加，影響PTH水平變化^[23]。本研究顯示，腎安方聯(lián)合西藥可有效降低患者血清中PTH水平，在一定程度上糾正鈣、磷代謝紊亂，進(jìn)而減少對(duì)靶器官的損害，減緩CRF的進(jìn)展。

綜上所述，腎安方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療CRF療效顯著，減輕蛋白尿?qū)δI臟的損害，有效保持腎功能趨于穩(wěn)定，修復(fù)患者腎損傷。

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