李慶娜 唐旭東 陸芳 LI Jordan 徐浩 毛靜遠(yuǎn) 趙陽(yáng) Diane Wold Rhonda Facile 陳君超 彭瑞玲 高蕊

摘要：臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）制定了一系列規(guī)范臨床和非臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，以合理化數(shù)據(jù)的收集、管理、分析、報(bào)告和提交流程。目前，多國(guó)藥監(jiān)部門(mén)、制藥企業(yè)及學(xué)術(shù)單位普遍采用CDISC標(biāo)準(zhǔn)。為加速對(duì)公共健康有重大影響的疾病領(lǐng)域相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)，自2012年起，CDISC開(kāi)發(fā)治療領(lǐng)域（therapeutic areas，TA）數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，目前已發(fā)布20余個(gè)TA標(biāo)準(zhǔn)。相較于CDISC基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)用戶對(duì)TA標(biāo)準(zhǔn)的熟知度偏低，本文介紹了TA標(biāo)準(zhǔn)與其他CDISC基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系、TA用戶指南的一般結(jié)構(gòu)、TA標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)流程，以及冠心病心絞痛中醫(yī)藥治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目開(kāi)發(fā)情況，并討論開(kāi)發(fā)過(guò)程面臨的主要困難，旨在向國(guó)內(nèi)用戶介紹CDISC的TA數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，并為其他中醫(yī)藥TA數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn);治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)藥;臨床研究;冠心病心絞痛

中圖分類號(hào)：R259.414.2??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）02-0010-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.003

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Clinical data interchange standards consortium （CDISC） has developed a series of fundamental data standards for organizing and formatting clinical and nonclinical research data to streamline processes in collection， management， analysis， reporting and submission. At present， CDISC standards have been adopted by global regulatory agencies， pharmaceutical and academic communities. To accelerate the development of clinical research data standards for specific disease areas that are important to public health， CDISC began to develop therapeutic area（TA） data standards starting from 2012 and since then， more than 20 TA standards have been released. In comparison to fundamental standards， TA standards are less known within the Chinese user community. This article introduced the relationship between TA and fundamental standards， the general structure of a TA user guide （TAUG）， the steps required for the development of TA standards and the TCM TA project - angina of coronary artery diseases. In addition， main problems in the process of development are discussed， with the purpose to introduce the CDISC TA standards to the Chinese domestic users and provide a reference for other TCM TA projects.

Keywords： CDISC standards; data standards of therapeutic areas; TCM; clinical study; angina of coronary artery diseases

臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）是一家非盈利組織，設(shè)有歐洲、日本、中國(guó)及亞太地區(qū)4個(gè)協(xié)調(diào)委員會(huì)，擁有20多個(gè)用戶網(wǎng)絡(luò)和400多家會(huì)員，包括制藥企業(yè)、CRO公司、研究機(jī)構(gòu)及政府部門(mén)等。CDISC通過(guò)發(fā)展和建立全球性的跨平臺(tái)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，使信息系統(tǒng)能夠互通，從而促進(jìn)生物醫(yī)藥研究和相關(guān)衛(wèi)生健康領(lǐng)域研究的發(fā)展，通過(guò)高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)研究將醫(yī)療關(guān)懷與安全傳遞給患者^[1]。除全球范圍內(nèi)大量的志愿者參與標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)外，CDISC還設(shè)有董事會(huì)、咨詢委員會(huì)、協(xié)調(diào)委員會(huì)、日常運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)及10余個(gè)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)工作組共同負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)，如臨床數(shù)據(jù)獲取標(biāo)準(zhǔn)（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH）、研究數(shù)據(jù)列表模型（Study Data Tabulation Model，SDTM）、分析數(shù)據(jù)模型（Analysis Data Model，ADaM）等基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)工作組。

近年來(lái)，各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)逐步要求臨床試驗(yàn)符合電子遞交的項(xiàng)目使用CDISC標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）與日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）分別要求自2016年12月17日、2020年3月31日起，強(qiáng)制使用CDISC標(biāo)準(zhǔn)^[2]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月正式發(fā)布的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》介紹了CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)及其廣泛使用，并建議在新藥上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，采用CDISC標(biāo)準(zhǔn)遞交原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)^[3]。

1? 臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介

1.1? 背景介紹

為加速對(duì)公共健康有重大影響的治療領(lǐng)域相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)，2012年，CDISC聯(lián)合藥監(jiān)部門(mén)、科研院所及制藥組織等共同成立了加速標(biāo)準(zhǔn)與治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)聯(lián)盟（Coalition for Accelerating Standards and Therapies，CFAST）。CFAST包括2個(gè)委員會(huì)，即專家咨詢委員會(huì)（Scientific Advisory Committee，SAC）和治療領(lǐng)域項(xiàng)目操作委員會(huì)（Therapeutic Area Program Steering Committee，TAPSC）。SAC由CDISC、FDA、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）、藥物研發(fā)協(xié)會(huì)（Critical Path Institute，C-Path）、臨床研究組織聯(lián)盟（Association of Clinical Research Organizations，ACRO）、醫(yī)藥行業(yè)聯(lián)盟（TransCelerate）、創(chuàng)新藥物研究組織（Innovative Medicines Initiative，IMI）組成，主要職責(zé)包括向TAPSC提供科學(xué)建議，確認(rèn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇，建立更多合作關(guān)系;TAPSC由CDISC、FDA、National Cancer Institute-Enterprise Vocabulary Services、C-Path、TransCelerate組成，主要職責(zé)為審批項(xiàng)目章程與開(kāi)發(fā)方案，保障項(xiàng)目開(kāi)發(fā)資源并對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)管。

從第一個(gè)治療領(lǐng)域（therapeutic area，TA）項(xiàng)目肺結(jié)核實(shí)施以來(lái)，CFAST共發(fā)布了包括哮喘、阿爾茨海默病、糖尿病、QT間期研究、流行性感冒、乳腺癌、腎移植等在內(nèi)的TA標(biāo)準(zhǔn)20余個(gè)。TA項(xiàng)目的目的在于確定某個(gè)具體治療領(lǐng)域臨床研究共性數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，支持不同來(lái)源臨床數(shù)據(jù)整合，為實(shí)現(xiàn)終端到終端的數(shù)據(jù)流奠定基礎(chǔ)，滿足FDA對(duì)數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求^[4]。

1.2? 治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)與其他CDISC標(biāo)準(zhǔn)之間關(guān)系

以2013年11月發(fā)布的TA數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)用戶指南（Therapeutic Area Data Standards User Guide，TAUG）“哮喘TA用戶指南”^[5]為例，該指南認(rèn)為T(mén)AUG不能替代CDISC其他基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)及其實(shí)施指南，而應(yīng)配合SDTM v1.3、SDTM實(shí)施指南（Study Data Tabulation Model Implementation Guide，SDTMIG）v3.1.3及CDASH v1.1使用，在使用該TAUG前，用戶應(yīng)閱讀已發(fā)布的CDISC基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)及其實(shí)施指南。

TAUG集中展示了如何運(yùn)用CDISC相關(guān)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)以呈現(xiàn)某一治療領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)，同時(shí)，也會(huì)針對(duì)這一治療領(lǐng)域補(bǔ)充對(duì)原有基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)的假設(shè)，以及開(kāi)發(fā)一些新的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，并逐步補(bǔ)充到相關(guān)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)中。

1.3? 治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)用戶指南一般結(jié)構(gòu)

TAUG一般包括引言、受試者和疾病特征、疾病評(píng)估及常規(guī)數(shù)據(jù)幾大部分。隨著TAUG開(kāi)發(fā)不斷深入，TAUG涵蓋的內(nèi)容愈加豐富，從最開(kāi)始僅包括SDTM逐漸擴(kuò)展到包括CDASH、ADaM等基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，以及基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)與生物醫(yī)學(xué)研究整合域組（Biomedical Research Integrated Domain Group，BRIDG）標(biāo)準(zhǔn)的映射關(guān)系。

為促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)過(guò)程中各類人員（如臨床專家和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)專家）溝通，確保語(yǔ)義的互通性，CDISC在TAUG中運(yùn)用概念圖解釋相關(guān)醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療操作過(guò)程^[6]。

1.4? 治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)一般流程及常用工具

TA標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)從項(xiàng)目方案書(shū)獲得TAPSC批準(zhǔn)后，需經(jīng)過(guò)5個(gè)階段的開(kāi)發(fā)。階段0：確定開(kāi)發(fā)范圍，該階段主要工作包括撰寫(xiě)項(xiàng)目章程和項(xiàng)目計(jì)劃書(shū)，數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，收集該疾病領(lǐng)域病例報(bào)告表及與已有CDISC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步的差異分析等;階段1：確定生物醫(yī)學(xué)概念，該階段主要工作包括完成差異分析、概念列表、概念圖等;階段2：撰寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)草案;階段3a：內(nèi)部審閱;階段3b：公開(kāi)審閱;階段3c：公開(kāi)發(fā)布;階段4：標(biāo)準(zhǔn)的維護(hù)與教育^[7]。

為加速和規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)，CDISC開(kāi)發(fā)了一系列工具包用于輔助標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)過(guò)程中相關(guān)工作的開(kāi)展，如為階段0提供了項(xiàng)目章程和計(jì)劃書(shū)模板，為審閱階段提供了審閱意見(jiàn)追蹤器使用說(shuō)明等。另外，CDISC還開(kāi)發(fā)了幾大網(wǎng)絡(luò)工作平臺(tái)，用于協(xié)調(diào)全球范圍內(nèi)各工作組和志愿者共同參與標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)，如CDISC WIKI、CDISC JIRA、CDISC Portal和CDISC SHARE等，其中前2個(gè)平臺(tái)分別用于標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)過(guò)程的信息溝通和審閱意見(jiàn)的追蹤，CDISC Portal用于存儲(chǔ)定稿文檔，CDISC SHARE為CDISC所有標(biāo)準(zhǔn)的元數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，同時(shí)支持ODM、Define-XML、Excel/CSV等多種格式的元數(shù)據(jù)下載。

2? 中醫(yī)藥治療領(lǐng)域項(xiàng)目介紹

目前，CDISC正式立項(xiàng)的中醫(yī)藥治療領(lǐng)域項(xiàng)目有2項(xiàng)，即由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院牽頭開(kāi)展的冠心病心絞痛中醫(yī)藥治療領(lǐng)域項(xiàng)目，以及由廣東省中醫(yī)院牽頭的針灸治療領(lǐng)域項(xiàng)目，目前均在開(kāi)發(fā)階段。此外，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院牽頭的腸易激綜合征中醫(yī)藥TA項(xiàng)目提案還在TAPSC審查中。以下主要介紹冠心病心絞痛中醫(yī)藥TA項(xiàng)目開(kāi)發(fā)情況。

2.1? 立項(xiàng)背景

近年來(lái)，盡管CDISC標(biāo)準(zhǔn)已逐步在國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)中使用^[8]，但對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)中普遍收集的中醫(yī)證型診斷和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)在CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中難以找到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)收集模塊和變量。自2015年下半年，筆者通過(guò)與CDISC標(biāo)準(zhǔn)專家的反復(fù)溝通，決定以中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院優(yōu)勢(shì)病種之一的冠心病心絞痛為例，開(kāi)展中藥新藥臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)研究，并于2016年1月正式啟動(dòng)，項(xiàng)目組由項(xiàng)目經(jīng)理、臨床專家、數(shù)據(jù)模型專家、受控術(shù)語(yǔ)（controlled terminology，CT）^[9]專家、醫(yī)學(xué)寫(xiě)作人員等組成，以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2011年發(fā)布的《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》^[10]為標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)，項(xiàng)目旨在確定冠心病心絞痛中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的共性數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，期望未來(lái)能助力藥監(jiān)部門(mén)的數(shù)據(jù)審評(píng)，并為中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)交換和共享奠定基礎(chǔ)。

2.2? 標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)情況

項(xiàng)目組按照TA開(kāi)發(fā)流程逐步推進(jìn)，目前已完成3a階段內(nèi)部審閱，于2018年下半年完成外部審閱并正式發(fā)布TAUG^[11]。在做差異分析時(shí)，我們確定現(xiàn)有CDISC標(biāo)準(zhǔn)在以下兩方面尚不能滿足中藥新藥臨床研究的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化需求，一是缺少中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)模型，二是采集數(shù)據(jù)的相關(guān)中醫(yī)藥學(xué)CT缺乏。另外，考慮到該項(xiàng)目為第一個(gè)推進(jìn)實(shí)施的中醫(yī)藥治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，我們擬定了中醫(yī)、中藥、中醫(yī)證型、辨證論治、病證結(jié)合、四診、舌象、脈象等17個(gè)中醫(yī)藥臨床研究常用的共性基礎(chǔ)術(shù)語(yǔ)，并參考WHO術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)《WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine In the Western Pacific Region》^[12]和全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)《中醫(yī)藥學(xué)名詞》^[13]，經(jīng)過(guò)反復(fù)討論，確定了該17個(gè)共性基礎(chǔ)術(shù)語(yǔ)的中英文名稱及其術(shù)語(yǔ)定義，該部分內(nèi)容將作為T(mén)AUG附件之一發(fā)布，旨在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)過(guò)程廣泛的內(nèi)部和外部征求意見(jiàn)，為中醫(yī)藥臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的研制提供各方認(rèn)可的中醫(yī)藥基礎(chǔ)術(shù)語(yǔ)概念。

按照TAUG一般撰寫(xiě)規(guī)范，本項(xiàng)目TAUG初稿包括引言、受試者和疾病特征、疾病診斷與評(píng)估、常規(guī)數(shù)據(jù)四大部分。引言部分主要為目的、文檔結(jié)構(gòu)、控制術(shù)語(yǔ)等常規(guī)部分，其中，本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的28種常見(jiàn)脈象的受控術(shù)語(yǔ)將維護(hù)在NCI-EVS管理的CDISC受控術(shù)語(yǔ)庫(kù)中;受試者和疾病特征部分從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)角度分別闡述對(duì)冠心病心絞痛的認(rèn)識(shí);疾病診斷與評(píng)估部分將給出舌診等概念圖、新開(kāi)發(fā)的全身系統(tǒng)（whole body，WB）數(shù)據(jù)模型和7個(gè)證型SDTM數(shù)據(jù)遞交模型和其中1個(gè)證型的ADaM數(shù)據(jù)分析模型運(yùn)用實(shí)例;常規(guī)數(shù)據(jù)部分將以實(shí)例形式展示如何運(yùn)用現(xiàn)有CDISC標(biāo)準(zhǔn)來(lái)收集心電圖運(yùn)動(dòng)平板等冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的疾病評(píng)估數(shù)據(jù)。

3? 討論

經(jīng)過(guò)1年多的項(xiàng)目實(shí)施，中外項(xiàng)目組成員共召開(kāi)網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)20余次，作為首個(gè)推進(jìn)實(shí)施的中醫(yī)藥CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)面臨的困難主要有2個(gè)：①因?qū)θ梭w和疾病認(rèn)識(shí)上的差異而影響數(shù)據(jù)模型的確定，如中醫(yī)學(xué)的舌象和脈象本是對(duì)人體感受病邪及臟腑氣血津液等整體情況的反映，但最初CDISC數(shù)據(jù)模型專家卻基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)將其歸屬于消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，并據(jù)此收集相關(guān)舌脈象數(shù)據(jù)，后經(jīng)過(guò)反復(fù)溝通并向CDISC數(shù)據(jù)模型專家闡述中醫(yī)舌脈象含義、機(jī)制、常見(jiàn)結(jié)果及其意義，最終決定新開(kāi)發(fā)全身系統(tǒng)數(shù)據(jù)模型來(lái)收集相關(guān)數(shù)據(jù);②中醫(yī)學(xué)本身的標(biāo)準(zhǔn)化程度影響數(shù)據(jù)模型的確定，如現(xiàn)有CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)已經(jīng)過(guò)信度和效度驗(yàn)證的量表，一般使用調(diào)查量表模型（questionnaires，QS）收集相關(guān)數(shù)據(jù)，并對(duì)其中的相關(guān)變量進(jìn)行控制，形成CT。但是，目前中藥新藥臨床試驗(yàn)中使用的中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)表多是參考相關(guān)指導(dǎo)原則或?qū)＜乙庖?jiàn)制定，大多未經(jīng)過(guò)信度和效度驗(yàn)證，因此，只能對(duì)證候診斷和評(píng)價(jià)表中收集的數(shù)據(jù)做分類分析，確定其在CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)中的對(duì)應(yīng)模型。

盡管目前存在一些困難，但在標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍應(yīng)注意保持中醫(yī)學(xué)理論系統(tǒng)的特點(diǎn)，并通過(guò)適當(dāng)?shù)恼Z(yǔ)言轉(zhuǎn)化闡述中醫(yī)學(xué)理論，以開(kāi)發(fā)出各方認(rèn)可的、具有科學(xué)性和實(shí)用性的標(biāo)準(zhǔn)。2016年12月正式頒布的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，推動(dòng)建立中醫(yī)藥國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)。因此，有必要深化與CDISC在中醫(yī)藥臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方面的合作研究，努力推進(jìn)中醫(yī)藥臨床研究的國(guó)際化。

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