丁小君 陽恩

[摘要]目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫（包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library），并納入關(guān)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），以上數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限至2018年6月15日，同時(shí)手工檢索相關(guān)的已發(fā)表文獻(xiàn)。由兩位研究者獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的RCT、數(shù)據(jù)提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估（使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具）后，應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共3篇RCTs（n=81）隨機(jī)分為復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療組（n=41）和對(duì)照組（n=40），其中，高頻刺激2篇RCTs，低頻刺激1篇RCT。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定結(jié)果顯示，僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評(píng)為低危。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)結(jié)束時(shí)（5 d～4周），重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療組改善抑郁癥狀的效果優(yōu)于對(duì)照組（合并的SMD值=-1.45，95%CI=-2.45～-0.45，P=0.004）。結(jié)論 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在一定程度上能改善卒中后抑郁。但考慮到符合納排標(biāo)準(zhǔn)的RCTs較少和研究的方法學(xué)信息不完善等不足，今后需要多中心、高質(zhì)量的RCTs來驗(yàn)證該結(jié)論。

[關(guān)鍵詞]重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;卒中后抑郁;抑郁癥狀;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（a）-0016-04

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發(fā)癥之一，可顯著增加PSD患者的卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、死亡和殘疾率[1]。一項(xiàng)納入了51篇觀察性研究的Meta分析顯示，PSD的發(fā)病率高達(dá)33%[2]。抑郁主要以情緒低落、話少、嚴(yán)重時(shí)伴有自傷自殺觀念，需要特殊的照料，因此不僅增加了疾病負(fù)擔(dān)，也增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。PSD的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過腦部功能磁共振的研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)生與大腦左側(cè)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能障礙密切相關(guān)[4-5]。PSD的治療主要包括藥物治療（如舍曲林）和非藥物治療（如心理治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療），雖然抗抑郁藥物（如舍曲林）治療PSD部分有效但不良反應(yīng)大[6-8]，而且僅單一抗抑郁藥治療很難在較短時(shí)間內(nèi)和快速使患者病情達(dá)到臨床緩解[8]。復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種新型、無創(chuàng)和安全的物理治療方法，對(duì)抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的療效被得到肯定，現(xiàn)在已引起臨床科研工作者的廣泛關(guān)注[9-10]。這可能與rTMS調(diào)節(jié)生物體的大腦多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結(jié)合力密不可分[11]。2014年，循證醫(yī)學(xué)指南中已將rTMS治療抑郁癥給予A級(jí)推薦，在當(dāng)前國(guó)外僅3篇關(guān)于rTMS治療PSD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），且結(jié)果不一致[12-14]。雖然僅納入了中文RCTs的2項(xiàng)Meta分析[11，15]，結(jié)果均顯示，rTMS可改善PSD患者的抑郁癥狀、提高神經(jīng)功能、改善認(rèn)知功能和提高患者的日常生活能力，但未納入最新發(fā)表在國(guó)際期刊的3篇非中文RCTs[12-14]。根據(jù)2013年發(fā)表在Lancet上的1篇網(wǎng)狀Meta分析的方法學(xué)[16]，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了rTMS治療PSD的非中文RCTs，為PSD的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)按照PICOS策略進(jìn)行制定。研究對(duì)象（patients）：納入符合卒中或PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者，年齡18～65歲。干預(yù)組（inventions）：常規(guī)治療聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（高頻或低頻）治療。對(duì)照組（controls）：常規(guī)治療聯(lián)合假刺激或空白對(duì)照治療。結(jié)局指標(biāo)（outcomes）：抑郁癥狀。研究設(shè)計(jì)類型（study）：RCT（僅納入報(bào)道了抑郁癥狀的研究），語種僅限英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察性研究、病例報(bào)道、綜述或Meta分析、研究計(jì)劃、非人類研究等。

1.2文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library公開發(fā)表的RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2018年6月15日。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例的檢索策略為（stroke OR apoplexy OR cerebrovascular accident）AND depress* AND （repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS OR transcranial magnetic stimulation OR TMS） AND （control OR random*）。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者根據(jù)統(tǒng)一規(guī)范的方法采用Endnote X7軟件獨(dú)立篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、核對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、運(yùn)用先前制定的Excel數(shù)據(jù)表提取所納入研究的基線資料（如年齡、病例來源等）和結(jié)局指標(biāo)（如抑郁癥狀）等，并交叉核對(duì)。缺乏的資料可通過電子郵件形式與第一或通訊作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者采用Cochrane 5.1.0版手冊(cè)[17]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立評(píng)定所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量并交叉核對(duì)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具包括7個(gè)項(xiàng)目：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③患者及實(shí)施者盲法;④結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法;⑤不完整數(shù)據(jù)報(bào)道;⑥選擇性報(bào)道;⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的Meta分析的結(jié)局指標(biāo)均應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。經(jīng)同質(zhì)性的檢驗(yàn)（P>0.1或I2<50%）滿足同質(zhì)性的數(shù)據(jù)選用固定效應(yīng)模型;反之，則不能排除異質(zhì)性并認(rèn)為各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）作為合并效應(yīng)量，并描述其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。采用漏斗圖和Egger直線回歸法來評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。所有Meta分析的結(jié)果檢驗(yàn)水準(zhǔn)均采用P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索以上數(shù)據(jù)庫共檢出158篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過查重、閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要和全文排除后，最終納入3篇[12-14]探討了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療PSD的RCTs。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料

所納入的3篇[12-14]RCTs，共81例PSD（治療組41例，對(duì)照組40例）。其中，高頻刺激2篇RCT，低頻刺激1篇RCT。所納入文獻(xiàn)的樣本量為13～44例，治療療程5 d～8周，治療強(qiáng)度為80%～110%。其他具體參數(shù)詳見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有的研究均未提及詳細(xì)的隨機(jī)方法（如使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組）。僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評(píng)為低危。所有的研究在不完整數(shù)據(jù)報(bào)道上均評(píng)為低危，詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

所納入的3篇[12-14]RCTs均提供了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療PSD患者的抑郁癥狀的有效數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=70%，P=0.03），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并的SMD值為-1.45（95%CI：-2.45～-0.45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組較對(duì)照組能顯著改善抑郁癥狀，詳見圖2。

2.5 發(fā)表偏倚

考慮到所納入研究少于10篇，因此漏斗圖及Egger直線回歸法無法被用于檢驗(yàn)發(fā)表偏倚?；诩{入文獻(xiàn)較少，因此本研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

本Meta分析僅納入非中文RCTs的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠有效地改善PSD患者的抑郁癥狀，與先前的Meta分析結(jié)果一致[11，15]。李麗君等[11]納入了13項(xiàng)中文RCTs（n=1033）的Meta分析結(jié)果顯示，rTMS不僅可以改善PSD患者的抑郁癥狀，而且可以促進(jìn)患者的神經(jīng)功能、日常生活能力和認(rèn)知功能的恢復(fù)。而張婧等[15]納入了9項(xiàng)中文RCTs（n=644）的Meta分析結(jié)果顯示，rTMS能有效改善PSD患者的抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量。與本研究比較，先前研究[11，15]的不足之處在于：①僅分析了中文文獻(xiàn)，而中文文獻(xiàn)普通質(zhì)量差[18];②對(duì)所納入的RCTs未采用Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估研究質(zhì)量。

rTMS改善抑郁癥狀的機(jī)制目前尚未明確，可能與rTMS利用脈沖磁場(chǎng)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元密切相關(guān)[19]：①高低頻率的rTMS使抑郁癥患者產(chǎn)生不同的腦血流變化而發(fā)揮抗抑郁的療效[20];②考慮到抑郁發(fā)作與左側(cè)皮質(zhì)活動(dòng)性減退和右側(cè)皮質(zhì)活動(dòng)性增加密切相關(guān)，因此rTMS高低頻分別刺激左側(cè)和右側(cè)背側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral profrontal cortex，DLPFC）起到抗抑郁的效果[21]。而卒中患者的額葉、顳葉和邊緣葉血流均減少，而本研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療可改善PSD的抑郁癥狀，可能與rTMS改善了PSD患者的腦血流量密切相關(guān)。另外，李麗君等[11]研究的亞組分析結(jié)果顯示，高頻和低頻rTMS均能改善PSD患者的抑郁癥狀，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管本Meta分析僅納入非中文RCTs，但符合納排標(biāo)準(zhǔn)的3篇RCTs均為單中心的小樣本量（13～44例）;rTMS治療的次數(shù)、頻率和強(qiáng)調(diào)均不等，這可潛在地降低結(jié)果的穩(wěn)健性。另外，僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評(píng)為低危，Schulz等[22]的研究表明，未詳細(xì)報(bào)道分配隱藏、盲法等相對(duì)低質(zhì)量的臨床研究可能提高30%～40%的臨床療效。

綜上所述，rTMS治療能有效能有效地改善PSD患者的抑郁癥狀，這為其臨床推廣應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是所納入非中文RCTs較少及大多數(shù)RCTs的方法學(xué)信息不完善等因素降低了本研究結(jié)論的可靠性，故今后的研究應(yīng)設(shè)計(jì)多中心、大樣本、雙盲的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。

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（收稿日期：2018-07-04? 本文編輯：許俊琴）