徐亮,周暢

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北宜昌 443003)

缺血性腦卒中是導(dǎo)致患者死亡和致殘的重要原因，引起缺血性腦卒中的原因很多，但有30%～40%通過各種檢查找不到任何原因，稱為隱源性腦卒中(CS)[1]。卵圓孔未閉(PFO)是CS的重要原因，尤其是在<55歲的中青年中[2]。然而，正常健康人群有25%存在PFO[3]，且大部分PFO并不會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，如何區(qū)分致病性PFO和非致病性PFO是臨床的一大挑戰(zhàn)。目前，PFO引起CS潛在機(jī)制尚存爭(zhēng)議，反常性栓塞可能是主要機(jī)制之一，盡早發(fā)現(xiàn)反常性栓塞的高危因素對(duì)于CS的預(yù)防有重要意義。現(xiàn)就PFO及右向左分流的檢測(cè)方法、與PFO相關(guān)的CS潛在機(jī)制、預(yù)防策略綜述如下。

1 PFO定義及流行病學(xué)

卵圓孔是胎兒時(shí)期房間隔的一個(gè)生理性通道，胎兒時(shí)期右心房的血液大部分不流向右心室而經(jīng)卵圓孔注到左心房，再經(jīng)左心室入主動(dòng)脈，供應(yīng)心臟、腦及上肢等。胎兒出生后，隨著左心壓力的增高，原發(fā)隔與繼發(fā)隔逐步融合，若>3歲仍不閉合稱為卵圓孔未閉(PFO)。PFO在健康成人的發(fā)病率約25%[3]，男性和女性發(fā)病率無明顯差異[4]，年齡越大，其患病率越低，平均直徑越大[5]。在不明原因腦卒中患者中PFO的比例(40%～50%)明顯高于正常人[6]，病例對(duì)照研究已證明PFO與隱源性卒中存在高度相關(guān)性，尤其是在<55歲的中青年中[7]。

2 卵圓孔未閉及右向左分流的檢測(cè)

超聲是卵圓孔未閉最常用的檢測(cè)手段，常規(guī)經(jīng)胸超聲可檢測(cè)PFO，但靈敏度有限，目前用于PFO結(jié)構(gòu)及分流情況檢查的主要有經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖造影(CTTE)和對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒(C-TCD)。

TEE通過食管檢查，將食管探頭緊貼左房，避開了肺部及胸壁等因素的干擾，能清晰觀察到卵圓孔的閉合情況、PFO的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及是否存在房間隔瘤(ASA)，同時(shí)結(jié)合彩色多普勒血流顯像觀察有無過隔血流束，是PFO診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。由于TEE亦能觀察到肺靜脈，因此是鑒別PFO和肺內(nèi)分流的重要方法。然而，TEE屬于半侵入性檢查，一部分患者無法配合或無法耐受，尤其是急性腦卒中患者，TEE的應(yīng)用受限。

CTTE常規(guī)經(jīng)胸超聲檢查，取四腔心切面，于肘靜脈快速推注造影劑(空氣和生理鹽水充分混合后作為造影劑)，分別在靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作后觀察并記錄心腔內(nèi)微泡的顯影時(shí)間、充盈情況及有無房間隔水平右向左分流等。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心腔內(nèi)檢測(cè)到右向左分流的微泡，則存在PFO，超過3個(gè)心動(dòng)周期則認(rèn)為是肺動(dòng)靜脈畸形的肺動(dòng)脈分流[9]。有關(guān)卵圓孔未閉右向左分流分級(jí)，國內(nèi)外學(xué)者提出了各種分級(jí)方案，國內(nèi)現(xiàn)行指南依據(jù)左心腔內(nèi)微泡數(shù)將右向左分流半定量分為3個(gè)等級(jí)：1級(jí)為少量微泡(1～10個(gè)微泡/幀圖像)；2級(jí)為中量微泡(11～30個(gè)微泡/幀圖像)；3級(jí)為大量微泡(>30個(gè)微泡/幀圖像或左心腔內(nèi)微泡呈雨簾樣改變)。

C-TCD通過顳窗探測(cè)大腦中動(dòng)脈，將造影劑于外周靜脈注射，若右向左分流陽性，則大腦中動(dòng)脈可檢測(cè)到微栓子(MB)信號(hào)，同時(shí)觀察靜息狀態(tài)下及Valsalva動(dòng)作后微栓子信號(hào)數(shù)量。右向左分流按ICC標(biāo)準(zhǔn)分為四類：0 MB為陰性；1～10 MB為Ⅰ級(jí)；> 10 MB但未形成雨簾模式為Ⅱ級(jí)；形成雨簾模式為Ⅲ級(jí)。C-TCD與CTTE相比具有更高的靈敏度，但缺乏特異性[10]，與TEE相比具有相似的靈敏度和特異度[11]。然而，c-TCD無法區(qū)分心臟和肺右向左分流，亦不能提供任何心臟解剖信息。

3 與PFO相關(guān)的CS潛在發(fā)病機(jī)制

關(guān)于PFO與CS相關(guān)機(jī)制，目前認(rèn)為與PFO相關(guān)的CS可能機(jī)制有兩種假說：反常性栓塞和左房功能的改變。反常性栓塞是主要的機(jī)制之一。右心或靜脈系統(tǒng)的栓子不經(jīng)過肺循環(huán)而直接通過未閉的卵圓孔到達(dá)左心系統(tǒng)導(dǎo)致體循環(huán)的栓塞，稱之為反常性栓塞。若栓塞發(fā)生在腦部，稱之為反常性腦栓塞。研究[12]表明，無癥狀的PFO個(gè)體與無PFO的個(gè)體缺血性腦卒中發(fā)生率并無差異，提示反常性栓塞的發(fā)生可能是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，這些危險(xiǎn)因素包括PFO直徑的大小、房間隔瘤(ASA)、大量右向左分流、血液高凝性、Eustachian 瓣膜、希阿里網(wǎng)等。關(guān)于PFO直徑的大小與腦卒中的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議[13]。PFO合并ASA、大量右向左分流更易發(fā)生反常性栓塞，Saver等[14]研究已證實(shí)，伴有ASA或大量RLS的PFO患者可從封堵治療中獲益。Eustachian 瓣膜、希阿里網(wǎng)同樣常見于CS患者，這兩種結(jié)構(gòu)可引導(dǎo)下腔靜脈血液流向PFO，增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。此外，反常性栓塞的發(fā)生除PFO外，另一重要條件是血栓。血液的高凝狀態(tài)能促使靜脈管腔及PFO處原位血栓的形成。

目前關(guān)于這些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致反常性栓塞確切病因尚不清楚，但PFO合并部分臨床特征的出現(xiàn)常提示反常性栓塞的發(fā)生，如卒中前伴有Valsalva動(dòng)作；有盆腔及下肢靜脈血栓形成史；卒中前后不久發(fā)生肺栓塞；增加右向左分流概率的肺部疾病史；血液高凝狀態(tài)史等。Kent等[15]報(bào)道PFO合并下肢靜脈血栓患者腦卒中發(fā)生率較高，Cramer等[16]通過不明原因腦卒中與有明確危險(xiǎn)因素腦卒中患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)隱源性腦卒中患者盆腔及下肢靜脈血栓發(fā)生率更高(20%～40%)，Vindis等[17]通過對(duì)58例急性肺栓塞患者進(jìn)行12個(gè)月的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，合并PFO患者腦卒中發(fā)生率明顯高于無PFO患者，近期亦有肺栓塞患者同時(shí)合并PFO處血栓的病例文獻(xiàn)報(bào)道[20]，進(jìn)一步表明反常性栓塞可能是腦缺血性事件的重要原因。

另一種假說是左房功能的改變。PFO可能會(huì)改變左房的電活動(dòng)，導(dǎo)致更易出現(xiàn)心律失常。心房顫動(dòng)是腦卒中重要的危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究已表明，伴有房間隔異?；颊弑葻o房間隔異常的患者更易發(fā)生心房顫動(dòng)[19,20]。Mahfouz等[21]研究認(rèn)為，跨PFO的分流能增加左房的僵硬度和房性非同步化運(yùn)動(dòng)，可能引起左房肌原纖維電生理調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致房顫的發(fā)生，該研究將左房非同步化運(yùn)動(dòng)≥23.5 ms(靈敏度89%，特異度86%)及左房僵硬指數(shù)≥0.61(靈敏度89%，特異度83%)作為預(yù)測(cè)房性心律失常的鑒別值，為房顫提供了有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 與PFO相關(guān)的CS預(yù)防策略

長期以來，PFO合并隱源性腦卒中的預(yù)防一直存在爭(zhēng)議，PFO可能是責(zé)任病變，但不同患者間PFO的作用可能存在異質(zhì)性，PFO的存在不一定致病，因此，確認(rèn)PFO的作用地位，區(qū)分致病性PFO和非致病性PFO尤為重要。反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表(RoPE)是預(yù)測(cè)反常性栓塞的一項(xiàng)有效工具，RoPE評(píng)分能體現(xiàn)PFO對(duì)缺血性腦卒中貢獻(xiàn)率的多少，有助于區(qū)分與CS相關(guān)的致病性PFO和非致病性PFO，RoPE評(píng)分越高，PFO與缺血性腦卒中發(fā)生因果關(guān)系的可能性越大。目前國內(nèi)對(duì)于RoPE的研究甚少，國外研究顯示，RoPE評(píng)分不僅能評(píng)估PFO對(duì)CS的貢獻(xiàn)率，而且可預(yù)測(cè)CS合并PFO的可能性、卒中復(fù)發(fā)率等[22]。因此，建立RoPE評(píng)分并計(jì)算伴有PFO患者缺血性腦卒中和復(fù)發(fā)性卒中的概率，對(duì)預(yù)防腦卒中有重要意義。

由于PFO合并隱源性腦卒中可能存在多方面病理生理機(jī)制，反常性栓塞可能是主要機(jī)制之一，因此，針對(duì)反常性栓塞的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防成為眾多學(xué)者的共識(shí)。封堵治療是一種安全、有效的干預(yù)方法，在未發(fā)生腦卒中但存在高危因素的PFO患者的一級(jí)預(yù)防及PFO伴有CS的二級(jí)預(yù)防中有重要意義。同時(shí)，以靜脈血栓為目的的抗栓藥物(抗凝藥物和抗血小板藥物)治療有助于減少血栓形成，從而降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)，亦是一種積極的干預(yù)方法。然而，上述兩種方法在治療效果方面尚存在爭(zhēng)議。早期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)( CLOSURE Ⅰ 試驗(yàn)[23]、 PC試驗(yàn)[24]和 RESPECT試驗(yàn)初期數(shù)據(jù)[25])及Meta分析[26]顯示，盡管封堵組有減少復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的共同趨勢(shì)(OR=0.64,95%CI: 0.37 ～1.10)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)試驗(yàn)亦有局限性。后期的RESPECT試驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)顯示，PFO封堵治療較藥物治療能顯著降低卒中復(fù)發(fā)率(3.6% vs 5.8%;HR=0.55;95%CI:0.31～0.999;P=0.046)[14]。此外，該試驗(yàn)亦確定了從PFO封堵中獲益最大的可能亞群(即房間隔瘤或大量右向左分流患者)。Mas等[27]研究結(jié)果與早期試驗(yàn)結(jié)果形成對(duì)比，在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面，PFO的封堵治療優(yōu)于單純性藥物治療。

綜上所述，PFO在隱源性腦卒中患者中較為常見，反常性栓塞可能是主要機(jī)制之一，TEE、CTTE及C-TCD近年來廣泛用于PFO的篩查及右向左分流的評(píng)估，為腦卒中高?；颊咛峁┯行У臋z查方法，使腦卒中的預(yù)防不僅停留在二級(jí)預(yù)防上。由于不同患者間PFO的作用可能存在異質(zhì)性，RoPE評(píng)分有助于評(píng)估PFO在缺血性腦卒中貢獻(xiàn)率。因此，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的PFO患者，臨床應(yīng)采用積極的干預(yù)策略，防范腦卒中的發(fā)生。