馬磊，黃覬

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)2018年《中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示心血管病死亡仍是中國(guó)居民死亡的首要原因，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）占據(jù)了心血管死亡原因的主要部分[1]。目前普遍認(rèn)為低密度脂蛋白（LDL）是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，降低LDL水平可降低心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)已成為全球共識(shí)，且2018年AHA血脂管理指南也強(qiáng)調(diào)了LDL達(dá)標(biāo)的重要性[2]。然而，大多數(shù)試驗(yàn)顯示單純降LDL治療所達(dá)到的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低不足30%，臨床發(fā)現(xiàn)許多LDL達(dá)標(biāo)患者仍發(fā)生了心血管事件，因此必須考慮造成冠心病的其它危險(xiǎn)因素[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)LDL是由一群異質(zhì)性顆粒所組成，采用密度梯度凝膠電泳法可將LDL分為大而輕的A型顆粒，小而密的B型顆粒及介于兩者間的中間型顆粒，而B型顆粒又被稱為sdLDL。目前已有多項(xiàng)研究證明動(dòng)脈粥樣硬化與sdLDL密切相關(guān)[4,5]，且在調(diào)整了年齡、LDL及高血壓、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)sdLDL仍與冠心病密切相關(guān)，且相關(guān)性明顯強(qiáng)于LDL。此外有研究顯示sdLDL與冠心病的病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此測(cè)量血漿中sdLDL水平，篩選CVD高危人群、評(píng)估sdLDL對(duì)冠心病預(yù)后的影響及評(píng)估作為降脂治療的另一個(gè)靶點(diǎn)，具有重要意義，本文就sdLDL與冠心病關(guān)系的最新進(jìn)展做一綜述。

1 sdLDL定義及檢測(cè)方式

LDL是由許多異質(zhì)性顆粒所組成，目前已有多種方式用于分析LDL顆粒組成，常見的是超速離心法和密度梯度凝膠電泳法（GGE）。Krauss等開創(chuàng)性的應(yīng)用超速離心法將LDL依據(jù)密度分為四組，即大而輕的LDL-Ⅰ（1.025～1.035 g/ml），中間密度LDL-Ⅱ（1.035～1.040 g/ml），低密度LDL-Ⅲ（1.040～1.050 g/ml），極低密度LDL-Ⅳ（1.050～1.060 g/ml）[6]，而Austin等則應(yīng)用梯度凝膠電泳法將LDL顆粒依據(jù)大小將其分為大而輕的表型A顆粒（直徑≥25.5 nm）和小而密的B型顆粒（直徑＜25.5 nm）[7]，后續(xù)Krauss研究了此兩種分離方式之間的聯(lián)系性，發(fā)現(xiàn)直徑＜25.5 nm的顆粒通常對(duì)應(yīng)超速離心法中的LDL-Ⅲ和LDL-Ⅳ，因此根據(jù)結(jié)合密度及大小將LDLⅢ、LDLⅣ和B型顆粒統(tǒng)稱為sdLDL。盡管梯度凝膠電泳是目前應(yīng)用最多的檢測(cè)sdLDL方式，但該方法只能定性分析sdLDL水平而不能定量分析sdLDL的濃度，隨著研究的深入，建立具體的臨床數(shù)值和冠心病關(guān)系至關(guān)重要。而超速離心法盡管可以定量分析sdLDL水平，但設(shè)備要求嚴(yán)格且操作流程復(fù)雜，完成1份sdLDL含量測(cè)定需要52 h，大大限制了其臨床應(yīng)用。此外sdLDL檢測(cè)還有高效液相色譜法（HPLC），核磁共振廣譜法、凝膠過濾柱法，動(dòng)態(tài)光散射法，離子遷移率分析法，但由于上述方式缺乏統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)，且各實(shí)驗(yàn)室結(jié)果具有明顯不一致性，也限制了其臨床應(yīng)用[8]。于2003年首次出現(xiàn)了均相酶譜試驗(yàn)法分析sdLDL，且于2010年由Vandermeersch率先應(yīng)用于自動(dòng)生化分析儀中，該法通過表面活性劑和鞘磷脂酶將sdLDL與LDL分離進(jìn)而測(cè)量sdLDL膽固醇濃度，所得sdLDL值與傳統(tǒng)的密度梯度離心法測(cè)得數(shù)值相一致（直徑15～20 nm，密度1.044～1.063 g/ml），由于其具有操作方便快捷、高重復(fù)性、高可比性和數(shù)值一致性等優(yōu)點(diǎn)，使測(cè)量sdLDL并進(jìn)行多中心的大規(guī)模臨床研究和定量分析sdLDL與冠心病間的關(guān)系提供了可能[9]。

2 sdLDL的生成

據(jù)相關(guān)研究顯示在正常血脂的人群中存在兩種極低密度脂蛋白（VLDL）和中間密度脂蛋白（IDL），其中富含甘油三酯和直徑較大的分別稱為VLDL1和IDL-I，直徑較小和缺乏三酰甘油的則被稱為VLDL2和IDL-2。關(guān)于sdLDL的生成Berneis提出了依賴于肝臟中三酰甘油含量的兩條生成途徑[10]：①當(dāng)肝臟中可用三酰甘油（TG）含量較少時(shí)，肝臟直接分泌VLDL1和IDL2，隨后VLDL1在脂蛋白脂肪酶（LPL）、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）及肝脂酶(HL)的作用下生成LDLⅢ，IDL2在脂蛋白脂肪酶的作用下生成大顆粒LDL1。②當(dāng)肝臟中可用TG含量較高時(shí)，肝臟直接分泌VLDL1和VLDL2，隨后VLDL1和VLDL2在脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝脂酶（HL）及膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）的作用下可分別生成LDLⅣ和LDLⅡ。一些研究也顯示CETP可進(jìn)行LDL和VLDL、HDL間的三酰甘油及膽固醇酯的交換，抑制CETP活性可明顯減低患者中sdLDL的水平[11]，因此CETP可能也參與了sdLDL的生成。另有研究顯示sdLDL受年齡、性別及三酰甘油、BMI及HDL水平及高肝脂肪酶活性相關(guān)。

3 sdLDL的致動(dòng)脈粥樣硬化作用

目前關(guān)于sdLDL顆粒的致動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制已被廣泛研究，其較LDL有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化主要由下列原因造成：①sdLDL與LDL受體相結(jié)合被清除的時(shí)間明顯長(zhǎng)于LDL顆粒[12]。②sdLDL缺乏抗氧化維生素且有更強(qiáng)的氧化易感性。③較小的顆粒尺寸，易于穿過血管內(nèi)皮并沉積于動(dòng)脈壁中，使其成為膽固醇和脂質(zhì)儲(chǔ)存的主要來源。④血液中更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間，增加了其被修飾的可能性。⑤含更多糖化載脂蛋白apoB且與動(dòng)脈壁中的蛋白多糖有更高的親和力[13,14]。⑥易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制1與血栓素A2，導(dǎo)致一系列促AS行為。⑦sdLDL顆粒含有更多的磷脂酶A2（PLA2），在脂蛋白中PLA2清除氧化的磷脂，釋放促炎性產(chǎn)物加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

4 sdLDL與心血管疾病關(guān)系

sdLDL與CHD間的相關(guān)性已被大量研究[7,15]，最近Lian sheng等研究了sdLDL與伴有2型糖尿病的冠心病間的相關(guān)性[16]，其中冠心病組納入146例患者，依據(jù)其是否患有糖尿病將其分為糖尿病組與非糖尿病組，另選取161例健康人作為試驗(yàn)對(duì)照組，結(jié)果顯示冠心病糖尿病組sdLDL（0.48 mmol/L）明顯高于冠心病非糖尿病組（0.42 mmol/L），P＜0.05，表明血清sdLDL定量檢測(cè)對(duì)CHD有臨床重要價(jià)值，尤其是有伴有糖尿病的CHD患者。2017年Goel等[17]測(cè)量了126例CAD患者和64例非CAD患者的sdLDL，結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈狹窄組的平均sdLDL水平（16.3±6.8）mg/dl明顯高于無冠狀動(dòng)脈狹窄組（10.1±5.7）mg/dl，（P＜0.001），sdLDL與syntax積分間存在顯著相關(guān)性，ROC曲線顯示sdLDL=10.02 mg/dl與冠心病的發(fā)生密切有關(guān)（敏感性為82%，特異性為83%，曲線下面積為0.83）。據(jù)Noriko等研究顯示，sdLDL/LDL對(duì)于代謝綜合征的相關(guān)性較LDL和sdLDL更強(qiáng)[18]，在ARIC研究[19]中，對(duì)11 419例男性和女性進(jìn)行了血漿sdLDL的測(cè)定，采用比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究了11年內(nèi)sdLDL、血管危險(xiǎn)因素和冠心病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，顯示sdLDL和冠心病密切相關(guān)，且糖尿病患者的sdLDL水平較非糖尿病患者更高（49.6vs. 42.3 mg/dl；P＜0.0001），即使在根據(jù)LDL水平被認(rèn)為處于低心血管風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，sdLDL也預(yù)測(cè)了發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.61；95%CI：1.04～2.49）。Vincenzo等[20]對(duì)患有外周血管病變并行血運(yùn)重建的患者進(jìn)行隨訪3月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后行走距離及踝臂指數(shù)改善的患者有更低的sdLDL水平。而最近Hao Shen等研究sdLDL與慢性腎臟疾?。–KD）的將來心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，該試驗(yàn)共納入145例CKD Ⅲ期和Ⅳ的患者，其中男性113例，女性32例，對(duì)上述的患者進(jìn)行4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，8例患者發(fā)生了致命性的心血管事件，46例發(fā)生了非致命性的心血管事件，進(jìn)行COX回歸分析發(fā)現(xiàn)sdLDL（1.278, 95%CI：1.019～1.598）和sdLDL/LDL（2.456，95%CI：1.421～15.784）是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，sdLDL＞38 mg和sdLDL/LDL＞0.3與心血管事件明顯相關(guān)[21]。Sakai對(duì)sdLDL對(duì)冠心病預(yù)后進(jìn)行探究[22]，該試驗(yàn)采用均相酶譜法測(cè)定了345例65歲以上冠心病患者的LDL和sdLDL的水平，對(duì)心血管病死亡、急性冠脈綜合征的發(fā)生、需動(dòng)脈血運(yùn)重建、需住院治療的心力衰竭，需手術(shù)治療的心血管事件及因腦卒中住院的終點(diǎn)事件（CE）進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果顯示sdLDL是最佳CE的預(yù)測(cè)指標(biāo)（HR=1.206，95%CI：1.006～1.446）。國(guó)內(nèi)安寧等進(jìn)行了sdLDL與急性冠脈綜合征相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)ACS組sdLDL水平及sdLDL/HDL較對(duì)照組明顯升高[0.88（0.70,1.09） mmol/Lvs. 0.61（0.41,0.84）mmol/L、0.98（0.72,1.30）vs. 0.58（0.40,0.86）]，sdLDL≥0.613 mmol/L時(shí)，預(yù)測(cè)ACS的敏感度和特異度分別為86.6%和51.5%，sdLDL/HDL≥0.938時(shí)預(yù)測(cè)ACS的敏感度和特異度分別為53.7%和87.9%[23]。欒雪冰等研究了sdLDL與PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,冠心病組血清sdLDL[（0.451±0.135）mmol/Lvs. （0.673±0.281）mmol/L]顯著升高（P=0.001）；且與未狹窄組比較,再狹窄組血清sdLDL[（0.606±0.276）mmol/Lvs. （0.695±0.304）mmol/L]、Gensini評(píng)分[（40.23±9.24）vs. （58.42±10.37）分]均明顯升高（P=0.019，0.001）[24]。最近范雪松等研究顯示，sdLDL及sdLDL/LDL比值與頸動(dòng)脈斑塊異常組中明顯高于對(duì)照組，且多發(fā)斑塊組明顯高于其它組，提示兩者具有早期識(shí)別異常斑塊的能力，且隨斑塊嚴(yán)重程度的進(jìn)展可識(shí)別出多發(fā)斑塊，sdLDL和sdLDL/LDL比值診斷頸動(dòng)脈多發(fā)斑塊的AUC分別為0.882（95%CI：0.819～0.945，P＜0.01）和0.830（95%CI：0.747～0.914，P＜0.01），cut-off值分別為0.90 mmol/L（靈敏度88%；特異度79.3%）和0.30（靈敏度84.0%；特異度74.5%）[25]。

5 藥物對(duì)sdLDL的影響

sdLDL和HDL水平呈明顯負(fù)相關(guān)，與TG水平呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，因此目前降低sdLDL方案主要有直接和間接降低sdLDL水平兩種方式。降低sdLDL的藥物包括他汀、依折麥布、貝特類及煙酸制劑。據(jù)Fukushima等研究顯示，使用他汀治療6個(gè)月可降低ACS伴代謝綜合征患者24%的sdLDL水平，且ACS伴代謝綜合征的患者sdLDL降低率是無代謝綜合征ACS患者的5.5倍[26]。據(jù)Tsunoda等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可降低sd-LDL水平，隨后Kubo研究發(fā)現(xiàn)依折麥布可降低LDL達(dá)標(biāo)患者的sdLDL水平，并成功降低CHD患者的心血管事件殘留風(fēng)險(xiǎn)[27]。 此外有研究顯示，貝特及煙酸類藥物可減少sdLDL水平并促進(jìn)A型顆粒的生成。關(guān)于減肥藥也有相關(guān)研究顯示可降低sdLDL水平[12]。

6 展望

目前研究顯示sdLDL是冠心病的危險(xiǎn)因素，且較LDL與冠心病有更強(qiáng)相關(guān)性。另有研究顯示sdLDL可作為冠心病二級(jí)預(yù)防的標(biāo)志物且與慢性腎臟疾病的冠心病預(yù)后密切相關(guān)。而關(guān)于sdLDL與進(jìn)行PCI治療的急性冠脈綜合患者的預(yù)后關(guān)系仍不清楚，且關(guān)于sdLDL預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的最佳切點(diǎn)也不明確，關(guān)于sdLDL的降低水平及靶目標(biāo)可明顯預(yù)防冠心病預(yù)后也不清楚，因此進(jìn)行此方面的可能應(yīng)更有意義。