邱貴興

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

2015 年初，美國總統(tǒng)奧巴馬在美國國會發(fā)表的國情咨文報告中提出“Precision Medicine”的概念[1]，引起美國醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界的高度關(guān)注，中國社會各界對之也趨之若鶩，有人大談精準(zhǔn)醫(yī)療，也有人借奧巴馬之言提出了所謂的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。因此，有必要探討一下“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

一、為什么“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)醫(yī)療”會如此時髦？

奧巴馬提出了“Precision Medicine”這個概念，“Medicine”在牛津辭典中的釋意是“醫(yī)學(xué)”和“藥”[2]，在柯林斯詞典中的釋意是“醫(yī)學(xué)、醫(yī)療、療法”和“藥、藥物、藥劑”[3]。因此，英文的“Medicine”可譯成“醫(yī)學(xué)”也可譯成“醫(yī)療”。那么奧巴馬提出的“Precision Medicine”究竟應(yīng)該翻譯成“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”還是“精準(zhǔn)醫(yī)療”？我們從奧巴馬提出的內(nèi)容就可以明白它的含義。奧巴馬呼吁推動基因組學(xué)研究，找到癌癥及某些遺傳疾病的原因和治療靶點，進行個體化精準(zhǔn)治療[1]。所以，奧巴馬講的是“精準(zhǔn)醫(yī)療”，而不是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。奧巴馬提出“Precision Medicine”的基本內(nèi)容是以基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)對大樣本人群與特定疾病進行生物遺傳信息分析、鑒定、驗證，尋找疾病的原因和治療靶點，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。所以奧巴馬所說的“Medicine”是醫(yī)療，而不是醫(yī)學(xué)。

二、醫(yī)學(xué)和醫(yī)療在中文中是完全不同的概念

英文的“Medicine”可以指醫(yī)學(xué)，也可以指醫(yī)療。但中文中醫(yī)學(xué)與醫(yī)療是截然不同的兩個概念。醫(yī)學(xué)是人類為了生存與自然界的疾病和創(chuàng)傷作斗爭的實踐中產(chǎn)生和發(fā)展的一門學(xué)科，是人類集體經(jīng)驗的總結(jié)[4]。在漫長的發(fā)展過程中，醫(yī)學(xué)由原始醫(yī)學(xué)發(fā)展為古代經(jīng)驗醫(yī)學(xué)，最后發(fā)展成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)包括臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)兩部分，兩者相輔相成，互相促進。臨床醫(yī)學(xué)后來又細分成二級、三級學(xué)科，甚至亞?？??；A(chǔ)醫(yī)學(xué)也迅速發(fā)展，包括分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因?qū)W等。所以，醫(yī)學(xué)猶如一片森林，基因?qū)W只是其中的一棵樹，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的一部分，是為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)的。

而醫(yī)療是臨床醫(yī)師治療患者的行為，醫(yī)療必須由持有行醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)師來實施。且對不同級別醫(yī)師的醫(yī)療行為有不同的規(guī)定，即有些復(fù)雜的醫(yī)療行為，如難度大的復(fù)雜手術(shù)，必須一定級別的醫(yī)師才能實施。所以，只有臨床醫(yī)師才能治療患者，這有嚴格規(guī)定。因為醫(yī)療涉及的對象是生命，人的生命只有一次，失敗了不能再來。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療的實施與其他醫(yī)療一樣，也必須由有行醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)師來實施。為此，必須充分認識到中文的醫(yī)學(xué)和醫(yī)療是完全不同的兩個概念。

三、醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科

醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科，與物理學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、農(nóng)學(xué)等一樣。隨著人類對自然界的不斷探索，各種學(xué)科都在飛速發(fā)展，但從未有人提出精準(zhǔn)物理學(xué)、精準(zhǔn)化學(xué)、精準(zhǔn)數(shù)學(xué)。例如數(shù)學(xué)包括加減乘除、幾何、代數(shù)、微積分等學(xué)科，數(shù)學(xué)家們從未分哪部分數(shù)學(xué)是精準(zhǔn)數(shù)學(xué)，哪部分是不精準(zhǔn)數(shù)學(xué)。因此，任何一門學(xué)科不可能分精準(zhǔn)和不精準(zhǔn)兩部分，當(dāng)然，醫(yī)學(xué)也不例外。所謂“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”實際上是不存在的偽名詞。

四、“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的中文意義也不通

中文的“精準(zhǔn)”是一個形容詞，它描述的是某一個動作或行為，如精準(zhǔn)的手術(shù)、精準(zhǔn)的打擊、精準(zhǔn)的扶貧，相對而言，必然有不精準(zhǔn)的手術(shù)等。我們提倡精準(zhǔn)的扶貧、精準(zhǔn)的手術(shù)，目的是避免做不精準(zhǔn)的扶貧和不精準(zhǔn)的手術(shù)。因此，精準(zhǔn)這個形容詞不可能描述一門學(xué)科。如果有了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”，哪些屬于不精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)范疇？這些不精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)為何不摒之不用？為何不用精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)來代替不精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的提倡者難以回答的問題。

五、醫(yī)學(xué)的發(fā)展永無止境

奧巴馬提出通過基因組學(xué)找出某些遺傳性疾病和腫瘤患者的病因，進行個體化治療，有人認為是一種新的醫(yī)學(xué)模式。實際上，醫(yī)學(xué)的發(fā)展史說明了醫(yī)學(xué)的每次進步都是這種模式，即找出確切病因，進行精準(zhǔn)治療，只是途徑不同而已。解剖學(xué)、生理學(xué)、微生物學(xué)、病理學(xué)等都是尋找發(fā)病原因，從而進行針對性治療，提高治療水平。古代的人類為了生存，在狩獵和尋找食物的過程中與野獸或部落之間爭斗，受到了各種傷害，同時在與自然界各種災(zāi)害、疾病進行斗爭中學(xué)會如何治療和保護自己，從而積累了不少經(jīng)驗，由此產(chǎn)生了古代醫(yī)學(xué)[5]。但古代醫(yī)學(xué)對疾病、創(chuàng)傷的認識集中于人體整體，完全依賴經(jīng)驗，對體內(nèi)致病機制缺乏了解。

解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的不斷發(fā)展找到了許多疾病的病因，從而做到比以前更精準(zhǔn)的治療，提高了療效。另外，微生物學(xué)的創(chuàng)立，以及抗生素的發(fā)明，使人們找到一些感染性疾病的致病原因，從而針對病因進行精準(zhǔn)治療?？菇Y(jié)核藥物的發(fā)明，挽救了大量的結(jié)核患者。然而解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展促使醫(yī)師在治療患者的過程中找到發(fā)病原因，而且治療效果遠比現(xiàn)在的靶向治療精準(zhǔn)，但從未有人提出解剖學(xué)或藥理學(xué)等是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。因為，它們只是醫(yī)學(xué)的一部分，離開了其他學(xué)科是不完整的。而且發(fā)明了抗結(jié)核藥物，并非表示結(jié)核患者的治療已很精準(zhǔn)了，結(jié)核菌還會耐藥、變異，人們還要不斷研究，才能不斷提高醫(yī)療水平。正如矛和盾一樣，永遠不會有止境?；?qū)W的發(fā)展與病理生理學(xué)、分子生物學(xué)一樣，是醫(yī)學(xué)的一個小部分。許多交通傷、自然災(zāi)害、流行病，即使最常見的感冒，靠基因檢測是找不到病因的。甚至遺傳疾病和腫瘤單靠基因檢測也是解決不了問題的，因為人的基因變異還受環(huán)境因素、心理因素等影響。同樣，有些疾病雖然找到致病病因，但也會受到基因的影響，所以各學(xué)科之間相輔相成，缺一不可。

外科學(xué)的發(fā)展更可看到精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。當(dāng)初的外科手術(shù)在無麻醉、消毒、止血的情況下進行，患者面臨劇烈的疼痛、大量失血、術(shù)后感染等問題，手術(shù)常以失敗告終。為使手術(shù)盡量減少患者的痛苦和出血，外科醫(yī)師只能以快取勝。英國醫(yī)師羅伯特·李斯頓在無麻醉的情況下手術(shù)奇快，28秒截斷一條腿，人稱“李斯頓飛刀”[6]。然而，手術(shù)根本談不上精準(zhǔn)。甚至李斯頓在1842 年的截肢手術(shù)中創(chuàng)造了300%死亡率的醫(yī)學(xué)奇史：被快速截肢的患者第二天因為感染而死亡；李斯頓的助手因被他快速手術(shù)時誤傷了手指，導(dǎo)致感染而死亡；更可悲的是現(xiàn)場觀摩的一位醫(yī)師，被李斯頓的手術(shù)刀誤傷了雙腿間的要害，因恐懼而休克死亡。然而，隨著麻醉、止血、消毒、抗生素及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，雖然手術(shù)越來越精準(zhǔn)，截肢手術(shù)的死亡率越來越低，遠比目前的基因治療精準(zhǔn)得多，但也不能把外科學(xué)稱作“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。因為學(xué)科的發(fā)展是永無止境的。

歐洲文藝復(fù)興時期，臨床與實驗室相結(jié)合，是基礎(chǔ)與臨床結(jié)合緊密的Physician-Scientist（醫(yī)師和科學(xué)家）時代。許多解剖學(xué)、生理學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的創(chuàng)始人都是著名醫(yī)師，集醫(yī)師和科學(xué)家于一身。二次世界大戰(zhàn)后，科技迅猛發(fā)展，知識大爆炸。尤其是七十年代，分子生物學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)突飛猛進，基礎(chǔ)與臨床開始剝離，科學(xué)家已不是醫(yī)師，甚至毫無醫(yī)學(xué)背景。人類基因組計劃、蛋白質(zhì)組計劃、組織工程等迅速發(fā)展，基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間的鴻溝越來越大，醫(yī)學(xué)發(fā)展的同時也產(chǎn)生了許多問題。為此，衍生了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。如何將基礎(chǔ)研究的成果應(yīng)用到臨床，真正造福于人類，是目前急需解決的課題。

六、基因治療不等于精準(zhǔn)醫(yī)療

通過基因組學(xué)大數(shù)據(jù)等研究，找到腫瘤及某些遺傳疾病的原因和治療靶點，從而達到精準(zhǔn)治療的目的，這只是奧巴馬提出需要進一步研究去實現(xiàn)的目標(biāo)。但目前靶向治療遠遠談不上精準(zhǔn)，甚至離精準(zhǔn)還差得很遠。所以，現(xiàn)在有些人把基因治療與精準(zhǔn)醫(yī)療等同起來是錯誤的。

2016 年9 月，《Nature》和《The New England Jour?nal of Medicine》兩大權(quán)威期刊先后發(fā)文對“精準(zhǔn)醫(yī)療”是否“精準(zhǔn)”提出質(zhì)疑[7,8]。美國三大癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示：盡管有30%～50%進行腫瘤基因檢測的患者可以發(fā)現(xiàn)促進腫瘤進展的驅(qū)動突變，但其中僅3%～13%的患者能針對突變的點找到靶向藥物進行所謂的精準(zhǔn)治療[8]。另外，對復(fù)發(fā)癌癥患者，根據(jù)其生物標(biāo)志物的結(jié)果篩選靶向藥物進行治療的反應(yīng)率僅30%[9]。美國的血液病專家Vinay Prasad據(jù)此推斷“精準(zhǔn)醫(yī)療”僅能使1.5%的復(fù)發(fā)性實體瘤和難治性實體瘤患者受益[7]。美國MD安德森癌癥中心一項2600人的基因測序數(shù)據(jù)結(jié)果顯示僅6.4%的患者可與已知突變的靶向藥物配對[10]。一項來自美國國立癌癥研究所的研究數(shù)據(jù)也得出類似結(jié)果：795例復(fù)發(fā)性實體瘤和淋巴瘤患者中，僅2%患者能找到配對的靶向藥物[11]。僅有的一項所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”的隨機對照試驗——SHIVA 試驗，納入99 例根據(jù)已知基因突變選擇靶向治療的癌癥患者和96例接受常規(guī)治療的癌癥患者，結(jié)果顯示兩組患者的腫瘤無進展中位生存期無明顯差異（2.3 和2.0 個月）[12]。其原因是靶向藥物只能抑制部分信號通路，同時還抑制一些正常的細胞信號通路，所以聯(lián)合用藥毒性太大。而且腫瘤細胞有異質(zhì)性，有多個突變株，治好一部分細胞，另一部分又長出，如同靶子在來回移動，而打固定靶是沒用的，更何況腫瘤細胞有耐藥性。所以，上述結(jié)果顯示靶向治療尚處在研究探索階段，目前遠遠沒有達到精準(zhǔn)治療的目的。

七、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是微觀、宏觀和整體相融合的完整學(xué)科

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，一方面向微觀縱深發(fā)展，如分子生物學(xué)、遺傳學(xué)以及基因組學(xué)等就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向微觀方向發(fā)展的部分。同時，醫(yī)學(xué)又必須把人看成一個整體與自然環(huán)境和社會環(huán)境密切相互作用來進行研究，醫(yī)學(xué)決不能脫離社會環(huán)境和自然環(huán)境。另外，醫(yī)學(xué)的各學(xué)科必須交叉融合，因為治療的是患者，而不是組織或器官，更不是細胞或者基因，所以這三方面缺一不可，才形成完整的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。

基因組學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進一步向微觀發(fā)展的一個分支，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一小部分，決不能把它稱為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。而且基因治療還存在許多問題有待解決，離臨床應(yīng)用尚有很長的距離，基因治療遠未達到精準(zhǔn)治療。

八、基因治療目前存在的問題

所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”作為一個新生事物，除了目前遠遠未達到精準(zhǔn)以外，現(xiàn)階段還存在許多實際問題尚待解決。

1.有關(guān)的法規(guī)及監(jiān)管制度仍未出臺，相關(guān)各項技術(shù)的臨床使用缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)許多二代基因測序公司不在國家衛(wèi)生健康委員會基因測序臨床試點單位范圍內(nèi)，檢測正確的實驗室僅為17%左右[13]：市場上大量健康體檢、智力測試等商業(yè)行為擾亂了“精準(zhǔn)醫(yī)療”市場。最近發(fā)生的胚胎組織應(yīng)用基因編輯的問題，就是一些沒有醫(yī)學(xué)背景，卻認為自己掌握醫(yī)學(xué)尖端技術(shù)的專家急功近利的典范。看似偶然，實際上是缺乏監(jiān)管的必然事件。

2.國內(nèi)沒有專門機構(gòu)管理、整合、分析和共享基因組學(xué)信息等數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致生物大數(shù)據(jù)信息共籌、共享難以實現(xiàn)。因此，要推廣“精準(zhǔn)醫(yī)療”，首先既要共籌又需共享生物大數(shù)據(jù)信息[14]。

3.“精準(zhǔn)醫(yī)療”的研發(fā)成本和推廣應(yīng)用成本巨大。由于精準(zhǔn)個體化的靶向藥物適用范圍窄、投入成本高、回報周期長、回報率不穩(wěn)定、前期研究成本大，導(dǎo)致大多數(shù)精準(zhǔn)藥物價格昂貴，且不在醫(yī)保范疇，實際臨床應(yīng)用成本巨大，推廣困難。

4.“精準(zhǔn)醫(yī)療”相關(guān)的生物大數(shù)據(jù)信息包含大量隱私遺傳信息，一旦信息泄露將會帶來基因歧視等問題危害患者利益。美國有保險公司對非正?；蛉巳壕鼙；蛩饕哳~保費，國內(nèi)也有企業(yè)拒絕基因缺陷者。

5.基因檢測的異常結(jié)果，很多人無法面對。如好萊塢影星朱莉進行基因檢測發(fā)現(xiàn)從母親那里遺傳了突變的癌癥基因BRCA1，患乳腺癌概率達87%，而她的母親因卵巢癌早逝。為此，她選擇了預(yù)防性切除雙側(cè)乳腺、卵巢和輸卵管[15]。這種不以治療疾病為目的的醫(yī)療行為是存在巨大爭議的。

此外，基因檢測的假陽性、假陰性如何處理？假陽性將會給患者帶來終身的災(zāi)難。

九、結(jié)論

1.醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科，與農(nóng)學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)等一樣，沒有精準(zhǔn)與不精準(zhǔn)的學(xué)科之分。

2.精準(zhǔn)在中文中是描寫一個動作或行為的形容詞，如精準(zhǔn)的手術(shù)、精準(zhǔn)的打擊、精準(zhǔn)的扶貧等，它不能描述一門學(xué)科。

3.奧巴馬提出了“Precision Medicine”，英文“Medicine”可以翻譯成醫(yī)學(xué)、醫(yī)療和藥，但在中文中醫(yī)學(xué)和醫(yī)療是截然不同的概念。醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科，醫(yī)療是醫(yī)師治療患者的行為，它必須由有醫(yī)師執(zhí)照的醫(yī)師來實施。

4.奧巴馬提出的“Precision Medicine”的實質(zhì)內(nèi)容是以基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)對大樣本人群與特定疾病進行生物遺傳信息分析、鑒定、驗證，尋找疾病的原因和治療靶點，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。所以，他提出的是“精準(zhǔn)醫(yī)療”，從未說是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。

5.基因治療不等于精準(zhǔn)醫(yī)療。奧巴馬提出的精準(zhǔn)醫(yī)療雖然說通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)等對腫瘤或某些遺傳疾病進行分析論證，找到發(fā)病機制和治療靶點，然后進行精準(zhǔn)治療，但目前基因治療遠遠沒有達到“精準(zhǔn)”。美國三大癌癥中心顯示靶向治療的治療效果僅僅約1.5%[7]。所以基因治療目前離“精準(zhǔn)”還差得太遠。相反，手術(shù)學(xué)、診斷學(xué)、抗生素的發(fā)明使闌尾炎的治療幾乎接近100%，遠比基因治療精準(zhǔn)。但闌尾解剖位置存在變異，臨床癥狀和體征還有許多不典型的表現(xiàn)，加上手術(shù)者的經(jīng)驗和技術(shù)水平，外科治療不一定很精準(zhǔn)。學(xué)科的發(fā)展只能使醫(yī)療越來越精準(zhǔn)，但卻永遠達不到精準(zhǔn)?；蛑委熌壳半x精準(zhǔn)差得更遠，把基因治療等同精準(zhǔn)醫(yī)療是絕對錯誤的。

6.精準(zhǔn)醫(yī)療是醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向，決不能放棄個性化治療?；蛑委熌壳吧刑幱诰脑O(shè)計、多中心合作的研究階段。必須討論其局限性和副作用，告訴患者基因治療尚無重大突破的真實情況，不應(yīng)擴大宣傳“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的虛假概念，從而浪費大量的有限的醫(yī)療資源，使許多常見病、慢性病得不到有效的預(yù)防和治療，影響健康中國的實施。

7.醫(yī)學(xué)在發(fā)展，病毒在變異，細菌在耐藥，環(huán)境在改變，疾病譜在變化，醫(yī)學(xué)可能永遠達不到精準(zhǔn)。如果醫(yī)學(xué)能夠精準(zhǔn)，人就能夠永生，人類也就會滅亡。所以“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是不可能存在的偽名詞。