何曉娜　尹路路　張小鵬王斌儒　劉海鵬　陳曉

[摘要] 目的 采用Meta分析評價常規(guī)超聲、彈性成像和超聲造影對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價值。 方法 對PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行中、英文文獻(xiàn)檢索，檢索時間為1990年1月～2017年12月。嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并根據(jù)診斷性試驗質(zhì)量評價QUADAS量表對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分。運(yùn)用Meta-Disc 1.4軟件分析所納入文獻(xiàn)中不同診斷方法的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（DOR）及繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC），計算曲線下面積。 結(jié)果 共納入17篇文獻(xiàn)，三種診斷方法研究的甲狀腺結(jié)節(jié)共2174個。常規(guī)超聲診斷的合并敏感度為0.59[95%CI（0.55～0.62）]，合并特異度為0.77[95%CI（0.74～0.79）]，合并陽性似然比為2.33[95%CI（1.87～2.89）]，合并陰性似然比為0.53[95%CI（0.43～0.65）]，合并診斷比值比為4.70[95%CI（3.18～6.95）]，SROC曲線下面積0.7459。彈性成像診斷的合并敏感度為0.84[95%CI（0.82～0.87）]，合并特異性為0.86[95%CI（0.84～0.88）]，合并陽性似然比為5.37[95%CI（0.16～9.12）]，合并陰性似然比為0.20[95%CI（0.16～0.24）]，合并診斷比值比為30.96[95%CI（19.87～48.26）]，SROC曲線下面積0.9148。超聲造影診斷的合并敏感度為0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特異性為0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并陽性似然比為6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并陰性似然比為0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并診斷比值比為32.82[95%CI（18.83～57.21）]，SROC曲線下面積0.9070。 結(jié)論 彈性成像和超聲造影鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性比較高，而常規(guī)超聲鑒別結(jié)節(jié)良惡性準(zhǔn)確性一般。但三者對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷都具有重要的意義。常規(guī)超聲仍然是檢測甲狀腺結(jié)節(jié)和描述結(jié)節(jié)特征最理想的成像方式。彈性成像和超聲造影判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的價值較高，可以作為常規(guī)超聲的補(bǔ)充診斷手段。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺結(jié)節(jié)；常規(guī)超聲；彈性成像；超聲造影；Meta分析

[中圖分類號] R445.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0090-06

[Abstract] Objective To evaluate the clinical value of conventional ultrasound， elastography and contrast-enhanced ultrasound in diagnosis of benign and malignant thyroid nodules with Meta analysis. Methods From Janurary 1990 to December 2017， PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP， CBM and Wanfang data were searched to include literatures， according to the inclusion and exclusion criteria of diagnostic research. QUADAS scale was used to evaluate the quality of the literature included. And Meta-Disc 1.4 software was used to merge sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio， diagnostic odds ratio and draw the summary receiver operating characteristic （SROC curve）， and calculate the area under the curve. Results A total of 2174 nodules of 17 literatures studied by 3 diagnostic methods. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of the conventional ultrasound were 0.59 [95%CI （0.55-0.62）]， 0.77 [95%CI （0.74-0.79）]， 2.33 [95%CI （1.87-2.89）]， 0.53 [95%CI （0.43-0.65）]， 4.70 [95%CI （3.18-6.95）]， 0.7459， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of elastography were 0.84 [95%CI （0.82-0.87）]， 0.86 [95%CI （0.84-0.88）]， 5.37 [95%CI （0.16-9.12）]， 0.20 [95%CI （0.16-0.24）]， 30.96 [95%CI （19.87-48.26）]， 0.9148， respectively. The pooled sensitivity， specificity， positive likelihood ratio， negative likelihood ratio and the AUC of contrast-enhanced ultrasound were 0.85 [95%CI （0.83-0.88）]， 0.87 [95%CI （0.85-0.89）]， 6.01 [95%CI （4.30-8.14）]， 0.20 [95%CI （0.15-0.26）]， 32.82 [95%CI （18.83-57.21）]， 0.9070， respectively. Conclusion The accuracy of elastography and contrast-enhanced ultrasonography in distinguishing benign from malignant thyroid nodules is relatively high， while the accuracy of benign and malignant nodules in conventional ultrasound is generally acceptable. However， all three have important implications for the diagnosis of thyroid nodules. Conventional ultrasound remains the most ideal imaging modality for detecting thyroid nodules and describing nodular features. Elastography and contrast-enhanced ultrasonography are valuable in determining the nature of thyroid nodules and can be used as a supplemental diagnostic tool for routine ultrasound.

[Key words] Thyroid nodules； Conventional ultrasound； Elastography； Contrast-enhanced ultrasonography； Meta analysis

甲狀腺結(jié)節(jié)是常見的臨床問題，觸診可發(fā)現(xiàn)4%～7%的結(jié)節(jié)[1]，隨著高頻超聲的廣泛應(yīng)用，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率已上升至67%[2]，大多數(shù)結(jié)節(jié)是良性的，惡性結(jié)節(jié)不到10%[3]。超聲檢查是一種簡單、無創(chuàng)、無放射性、高重復(fù)性的成像技術(shù)。這些優(yōu)點(diǎn)使超聲檢查成為術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)患者的首選影像學(xué)檢查[4-5]。近年來，超聲彈性成像和超聲造影兩種相對較新的超聲技術(shù)也被用于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。彈性成像技術(shù)由Ophir等[6]于1991年首先提出，是一種比較敏感和準(zhǔn)確的評估組織硬度的技術(shù)，大量研究認(rèn)為甲狀腺惡性結(jié)節(jié)比良性結(jié)節(jié)堅硬，而良性結(jié)節(jié)又比甲狀腺正常組織堅硬。超聲造影是一種通過靜脈注射造影劑實時觀察病灶狀態(tài)和鄰近組織血流灌注[7]的技術(shù)。本研究通過Meta分析的方法，從循證醫(yī)學(xué)的角度對常規(guī)超聲、彈性成像和超聲造影診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估及分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

對PubMed、Cochrane Library、EMBASE、CNKI、CBM、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索語種為中文和英文，檢索時限為1990年1月～2017年12月，英文檢索詞：thyroid nodule、conventional ultrasound、elastography、contrast-enhanced ultrasound；中文檢索詞：甲狀腺結(jié)節(jié)、常規(guī)超聲、超聲彈性成像、超聲造影。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有連續(xù)系列患者和所有有關(guān)甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影的診斷性試驗（納入研究的設(shè)計類型不限）；②納入研究地域不限，各項研究樣本量≥35，發(fā)表語言為中文或英文；③常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影為同一組病例；④各項研究均能直接或間接地獲得真陽性、假陽性、假陰性、真陰性值等原始數(shù)據(jù)；⑤甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)在行各項輔助檢查前均不明確，但最后都有術(shù)后病理檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①會議、講座、綜述、評論、文摘等二手資料及個案報道類文獻(xiàn)；②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或者未描述；③不同期刊重復(fù)發(fā)表；④數(shù)據(jù)不全。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價

兩名評價者獨(dú)立閱讀所有文獻(xiàn)，如意見不一致可討論解決或者請第三位評價者決定。提取的資料主要包括研究的作者、性別、年齡、所在國家、發(fā)表期刊名稱、發(fā)表年限、發(fā)表類型、診斷試驗的真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）例數(shù)的四格表數(shù)據(jù)。本研究采用診斷性試驗質(zhì)量評價QUADAS量表對所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評分，涵蓋了疾病譜、金標(biāo)準(zhǔn)、疾病進(jìn)展偏倚、評價偏倚、臨床評價偏倚、合并偏倚、試驗的實施、病例退出以及不確定結(jié)果等14個條目，每一個條目以“是”（1分）、“否”（-1分）、“不清楚”（0分）評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

1.4.1 異質(zhì)性檢驗 P > 0.1或者I2 < 25%提示異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%提示異質(zhì)性中等，P < 0.05或者I2 > 50%則提示異質(zhì)性較高。異質(zhì)性高采用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性小采用固定效應(yīng)模型。

1.4.2 統(tǒng)計軟件 采用Meta-Disc 1.4版本對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，分別計算常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比的合并效應(yīng)量，并繪制受試者工作特征曲線（SROC）評估診斷效果，曲線下面積（AUC）越大表明該診斷方法準(zhǔn)確率越高。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索后共檢索出371篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，其中重復(fù)文獻(xiàn)112篇，閱讀標(biāo)題及摘要排除185篇，初步篩選出的74篇，通過閱讀全文后最終納入17篇[7-23]。見圖1。

2.2 納入研究基本特征

最終納入17篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)13篇，英文文獻(xiàn)4篇，包含回顧性研究13篇，前瞻性研究4篇，納入研究的結(jié)節(jié)共2174個，其中良性結(jié)節(jié)1294個，惡行結(jié)節(jié)880個。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

采用QUADAS量表進(jìn)行對最終所納入的17篇文獻(xiàn)質(zhì)量評分，其中評分≥11分14篇，<11分3篇。見表1。

2.4 異質(zhì)性檢驗

常規(guī)超聲的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：合并敏感度P = 0.0000，I2 = 83.0%存在異質(zhì)性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在異質(zhì)性，OR值P = 0.0000，I2 = 70.9%存在異質(zhì)性；彈性成像的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：合并敏感度P = 0.2578，I2 = 16.7%存在異質(zhì)性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 81.4%存在異質(zhì)性，OR值P = 0.0003，I2 = 62.7%存在異質(zhì)性；超聲造影的異質(zhì)性檢驗結(jié)果：合并敏感度P = 0.0245，I2 = 44.7%存在異質(zhì)性，合并特異性P = 0.0000，I2 = 74.1%存在異質(zhì)性，OR值P = 0.0000，I2 = 76.6%存在異質(zhì)性。由于三種診斷方法均存在較高的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型匯總分析。

2.5 Meta分析結(jié)果

對所有納入研究的常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影的效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，三種診斷方法的合并敏感度、特異度森林圖見圖2～4，合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比見表2。常規(guī)超聲、彈性成像和超聲造影合并敏感度分別為0.59[95%CI（0.55～0.62）]、0.84[95%CI（0.82～0.87）]、0.85[95%CI（0.83～0.88）]，合并特異度分別為0.77[95%CI（0.74～0.79）]、0.86[95%CI（0.84～0.88）]、0.87[95%CI（0.85～0.89）]，合并陽性似然比分別為2.33[95%CI（1.87～2.89）]、5.37[95%CI（0.16～9.12）]、6.01[95%CI（4.30～8.41）]，合并陰性似然比分別為0.53[95%CI（0.43～0.65）]、0.20[95%CI（0.16～0.24）]、0.20[95%CI（0.15～0.26）]，合并診斷比值比分別為4.70[95%CI（3.18～6.95）]、30.96[95%CI（19.87～48.26）]、32.82[95%CI（18.83～57.21）]。

常規(guī)超聲、彈性成像和超聲造影的SROC曲線下面積分別為0.7459、0.9148、0.907。彈性成像和超聲造影的SROC曲線下面積相當(dāng)，彈性成像SROC曲線下面積略大于超聲造影，但二者均明顯大于常規(guī)超聲，說明彈性成像和超聲造影鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性比較高，而常規(guī)超聲鑒別結(jié)節(jié)良惡性準(zhǔn)確性一般。見圖5。

2.6 敏感性分析

逐一剔除所納入研究后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明合并效應(yīng)量和異質(zhì)性檢驗未見明顯改變，說明納入的研究穩(wěn)定可信。

3 討論

本研究是一篇總共納入17篇關(guān)于常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的Meta分析，分析結(jié)果存在異質(zhì)性是難以避免的，而且異質(zhì)性較高，因此數(shù)據(jù)分析時應(yīng)用了隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究造成異質(zhì)性的原因可能是各研究設(shè)計不同、納入結(jié)節(jié)的大小不同、結(jié)節(jié)功能性不同、研究對象基本情況不同和各研究診斷方法實施的醫(yī)師經(jīng)驗水平的差異等。

Meta分析數(shù)據(jù)顯示：常規(guī)超聲鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的敏感性和特異性都不高。惡性結(jié)節(jié)超聲聲像圖一般具有以下特征：形狀不規(guī)則、邊界欠清晰、實性結(jié)節(jié)、縱橫比>1、低或者極低回聲、微鈣化、無或不完整聲暈、后方回聲衰減。但是目前大量研究結(jié)果表明，沒有獨(dú)立的超聲特征能夠預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)中的惡性腫瘤，但是微鈣化、縱橫比>1、邊界不規(guī)則、中心血管化及缺乏彈性提示惡性結(jié)節(jié)的可能性更大[24]。彈性成像和超聲造影的敏感性和特異性相當(dāng)，說明二者對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值相當(dāng)。但是超聲造影受操作者經(jīng)驗水平和造影劑類型影響較大，而彈性成像則不受操作者經(jīng)驗水平影響、可重復(fù)性好[25]。SROC曲線下面積越接近1，說明該診斷方法的準(zhǔn)確性越高，本研究彈性成像和超聲造影SROC曲線下面積相當(dāng)且更接近于1，且明顯大于常規(guī)超聲，說明彈性成像和超聲造影診斷準(zhǔn)確率明顯更高。超聲造影是一種在低機(jī)械指數(shù)下通過靜脈注射超聲造影劑的技術(shù)，能夠?qū)崟r觀察病灶的狀態(tài)和鄰近組織的血流灌注[7]；是一種很有前途的鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷技術(shù)。最近一項前瞻性研究表明實時彈性成像可提高甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的超聲敏感性，統(tǒng)計分析得出實時彈性成像與超聲參數(shù)的組合可將惡性結(jié)節(jié)的敏感度提高到97%[26]。

本研究的缺陷：①未納入除英文和中文以外文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)不夠全，可產(chǎn)生偏倚；②納入的各研究所納入的結(jié)節(jié)年齡性別構(gòu)成、結(jié)節(jié)大小構(gòu)成不同；③部分文獻(xiàn)樣本量不足；④診斷試驗的操作者熟練程度及經(jīng)驗水平也會對結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述，常規(guī)超聲、彈性成像和超聲造影各有優(yōu)缺點(diǎn)，但超聲仍然是檢測甲狀腺結(jié)節(jié)和描述結(jié)節(jié)特征最理想的成像方式。彈性成像和超聲造影判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的價值較高，可以作為常規(guī)超聲的補(bǔ)充診斷手段。而且三種診斷方法聯(lián)合應(yīng)用將大大提高診斷的準(zhǔn)確率。無論如何，未來還需要更多的研究來標(biāo)準(zhǔn)化彈性成像和超聲造影并明確其價值。

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（收稿日期：2018-04-03 本文編輯：蘇 暢）