湛彥強(qiáng) 邢變枝 張海棟 姚 濤 段申漢 濮 捷 曾 非

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢 430063)

腦微出血(cerebral microbleed，CMBs)是各種原因?qū)е履X微小血管壁損傷，血管通透性發(fā)生改變，血液從血管壁滲出，導(dǎo)致含鐵血黃素在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積為主要特征的一種特殊影像學(xué)表現(xiàn)。CMBs通常臨床無(wú)癥狀，其在顱腦MRI 的T2 加權(quán)梯度回波序列(gradient-recall echo ，GRE)及磁敏感加權(quán)成像序列(susceptibility weighted imaging ，SWI)上特異性表現(xiàn)為直徑2～5 mm ，最大不超過(guò)10mm 的圓形或卵圓形的低信號(hào)病灶，病灶周圍無(wú)水腫現(xiàn)象，目前國(guó)內(nèi)外研究均將SWI 序列作為CMBs 的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)序列[1]。

CMBs是腦小血管病的一種，是微小血管損傷程度的標(biāo)志之一，已有的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其是缺血性腦卒中繼發(fā)腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還與共濟(jì)失調(diào)、情感障礙、認(rèn)知功能障礙等臨床癥狀[2]相關(guān)，腦小血管病已引起臨床工作者們的廣泛重視。根據(jù)CMBs的病灶數(shù)量、分布部位還可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診斷及調(diào)整抗栓抗凝溶栓等治療的強(qiáng)度。CMBs病因復(fù)雜多樣，可見(jiàn)于多種疾病中，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能是某些疾病發(fā)展到一定程度的共同轉(zhuǎn)歸結(jié)果，也有觀點(diǎn)認(rèn)為可能是某些特定疾病的早期改變，目前比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為CMBs與高血壓動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管淀粉樣變有關(guān)，但新的研究發(fā)現(xiàn)CMBs與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)可能也存在密切關(guān)系[3]

已有的大量研究證實(shí)血壓血糖血尿酸與急性缺血性腦卒中密切相關(guān)，需要更多的臨床證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)[4]，而且不同位置CMBs與危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性尚不清楚。為了明確在急性缺血性腦卒中血壓血糖血尿酸水平與腦微出血患者中的相關(guān)性以及不同部位CMB與危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性，本文進(jìn)行了回顧性觀察分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年7月～2018年7月在我院就診的急性缺血性腦卒中患者419例，剔除83 例臨床資料不全的患者，共336 例納入本研究，其中伴有CMBs 患者182例( 觀察組) ，無(wú)CMBs 患者154 例( 對(duì)照組) ，入院檢測(cè)兩組血壓血糖血尿酸水平。腦梗塞納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱磁共振成像平掃+T2Flair+DWI+ADC確診；(2)新發(fā)患者，且在發(fā)病7d以內(nèi);( 3) 年齡≥60 歲;排除標(biāo)準(zhǔn): (1)出血性卒中患者；(2)有明確栓子來(lái)源的腦梗死，如房顫、腫瘤細(xì)胞等；(3)有腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、血管畸形、動(dòng)脈瘤等病史；(4)伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如重癥感染、腎功能衰竭、呼吸循環(huán)衰竭、內(nèi)分泌疾病等；(5)長(zhǎng)期服用化療藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等[5]。

1.2 一般資料

收集、記錄與CMBs 相關(guān)的人口學(xué)特征、相關(guān)危險(xiǎn)因素和重要的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，與CMBs 發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素包含高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、心臟疾病(房顫、心肌梗死以及瓣膜疾病)、抗凝劑使用史、血壓值、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血尿酸水平、總膽固醇值、同型半胱氨酸水平以及飲酒史。所有空腹血液標(biāo)本在入院24h內(nèi)獲取，酶偶聯(lián)測(cè)定法測(cè)定血清尿酸水平。

1.3 檢測(cè)儀器及方法

采用美國(guó)GE公司1.5T磁共振成像儀，SWI序列，重復(fù)時(shí)間為80ms，翻轉(zhuǎn)角度為20°～ 30°，回波時(shí)間為20～50ms，視野240×100，矩陣256×256，掃描層厚7mm，間距為2.5mm，并由2位高年資神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師共同閱片。CMBs的MRI影像學(xué)特征為斑點(diǎn)狀、圓形、直徑<10mm、性質(zhì)均一以及周圍無(wú)水腫帶的信號(hào)減低區(qū)，且排除軟腦膜和血管間隙含鐵血黃素沉積、蒼白球鈣化、動(dòng)脈橫斷面的留空影、海綿狀血管瘤以及動(dòng)脈粥樣硬化鈣化斑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料對(duì)比

與CMBs相關(guān)的基線資料特征血清尿酸水平為155～357μmol /L。與未出現(xiàn)CMBs患者相比，發(fā)生CMBs患者平均年齡更大、尿酸值更高，結(jié)果觀察組尿酸為(460±25)μmol/L，明顯高于對(duì)照組,合并高血壓病、既往腦卒中病史、糖尿病史及高總膽固醇幾率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 一般資料對(duì)比

觀察指標(biāo)CMBs(+)組(182)CMBs(-)組(154)P值年齡67.8±8.465.8±6.20.062性別(男/女)123(67.58)97(63.0)0.374高血壓157(86.26)84(54.54)<0.01高膽固醇血癥74(40.66) 25(16.23)0.032腦卒中病史57(32.32)25(16.23)0.042糖尿病62(34.07)40(25.97)0.025抗凝劑使用史9(4.95)7(4.55)0.845尿酸(μmol /L,x±s )460±25252±480.034同型半胱氨酸(μmol /L,x±s)18.9±8.613.4±5.10.041

2.2 CMBs發(fā)生的單因素Logistic回歸分析

結(jié)果表明，高血壓、高血糖、高膽固醇血癥、腦卒中病史, Hcy和尿酸與CMBs的發(fā)生有關(guān)(P<0.05) ，而其他因素則與CMBs的發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 CMBs單因素Logistic回歸分析結(jié)果

因素OR95%可信區(qū)間P年齡1.080.784～1.2530.476性別(男/女)1.120.856～1.3640.396高血壓2.161.395～2.8320.022高膽固醇血癥1.621.146～2.5360.038腦卒中病史1.711.163～2.3140.042糖尿病1.410.957～1.6830.035抗凝劑使用史0.760.693～1.2670.436尿酸2.922.573～4.2840.006同型半胱氨酸1.851.229～2.8400.037

2.3 CMBs發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

將與CMBs發(fā)生具有顯著意義的單因素作為多變量模型的因素，最終的多變量分析顯示:高尿酸、高同型半胱氨酸、糖尿病史、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓均為CMBs發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且高血壓與高尿酸水平的OR值顯著高于其他指標(biāo)，見(jiàn)表3。

表3 CMBs發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

因素β 值SE(標(biāo)準(zhǔn)誤)R值OR95% CI高血壓1.34740.2722.781.241～2.845高膽固醇血癥1.2630.2961.521.354～2.683糖尿病史1.3730.6961.921.154～2.853腦卒中病史1.3520.2461.381.032～2.371高尿酸1.6170.5032.542.267～4.642高同型半胱氨酸1.1140.232-101.581.153～2.743

2.4 不同腦區(qū)腦微出血患者尿酸，同型半胱氨酸水平比較

表4 不同腦區(qū)腦微出血患者尿酸，同型半胱氨酸水平比較

部位例數(shù)(%)尿酸(μmol/L)Hcy(μmol/L)皮層37(20.3%)410.2±4518.7±4.1皮層下45(24.7%)386.8±3216.5±5.5基底節(jié)區(qū)61(33.5%)463.8±5319.8±6.3混合組39(21.4%)395.5±1617.3±3.8P值>0.05>0.05>0.05

2.5 CMBs 不同腦區(qū)CMB典型SWI結(jié)果

圖1 不同腦區(qū)CMB典型分布

注：圖A皮層分布；圖B皮質(zhì)下分布；圖C/D基底節(jié)區(qū)分布；圖E小腦半球分布；圖F混合分布(皮質(zhì)+皮質(zhì)下+基底節(jié))。

3 討論

自從磁共振成像中磁敏感技術(shù)的廣泛應(yīng)用以來(lái)，腦微出血(CMB)已經(jīng)在神經(jīng)影像學(xué)中得到越來(lái)越多的認(rèn)可。CMB是基底神經(jīng)節(jié)或小腦血管破裂的結(jié)果,含鐵血黃素局部沉積引起磁共振上的沉積區(qū)域信號(hào)減低，通過(guò)磁共振暈染效應(yīng)(blooming effect)來(lái)顯示微出血病灶，在磁共振圖像上表現(xiàn)為小圓形低信號(hào)，而且其低信號(hào)不同于來(lái)自血管流空效應(yīng)，軟腦膜含鐵血癥或非出血性亞皮質(zhì)礦化[5]。最初的GRE及T2*序列可以檢測(cè)毫米大小的順磁性物質(zhì)，因?yàn)楹F血黃素可以停留在出血后巨噬細(xì)胞中很多年，GRE序列評(píng)估微出血的可靠性能隨著時(shí)間的推移而長(zhǎng)期存在。后期隨著磁共振成像技術(shù)進(jìn)步，磁敏度加權(quán)成像(SWI)之類的新技術(shù)對(duì)微出血病灶成像更加敏感，顯著提高了CMB檢測(cè)率。

既往的國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)高血壓是CMB的確定風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。匯萃分析結(jié)果表明高血壓及糖尿病患者CMB風(fēng)險(xiǎn)增加，但是早期的研究是無(wú)法區(qū)分與CMB特定位置相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，已有的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)[7]：分布于皮質(zhì)軟腦膜、皮質(zhì)及灰白質(zhì)交界處的CMB常與腦淀粉樣血管病相關(guān)；而分布于基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦的CMB 常與高血壓病相關(guān)[8]。高血壓血管病，腦淀粉樣蛋白血管病變(CAA)，大腦常染色體顯性動(dòng)脈病變伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)，這些疾病中的CMB的存在和數(shù)量也可以反映小血管病變的嚴(yán)重程度，并能預(yù)測(cè)這些疾病的臨床結(jié)果(包括癡呆癥和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

我們的研究結(jié)果顯示，與未出現(xiàn)CMBs患者相比，發(fā)生CMBs患者平均年齡更大、尿酸值更高，結(jié)果觀察組尿酸水平明顯高于對(duì)照組,合并高血壓病、既往腦卒中病史、糖尿病史及高總膽固醇幾率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，高血壓、糖尿病史、高膽固醇血癥、腦卒中病史,Hcy和尿酸與CMBs的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。而其他因素(年齡/性別/口服抗凝藥)則與CMBs的發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)，多變量分析顯示: 高尿酸、高同型半胱氨酸、糖尿病史、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓均為CMBs發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且高血壓與高尿酸水平的OR值顯著高于其他指標(biāo)。既往血壓或血糖控制不佳，有中風(fēng)病史或腔隙性梗塞病史和高同型半胱氨酸水平患者，發(fā)生CMB風(fēng)險(xiǎn)更高。

CMB的出現(xiàn)可能會(huì)加速疾病的進(jìn)展過(guò)程，影響疾病的轉(zhuǎn)歸，它對(duì)疾病的診斷、預(yù)后評(píng)估及治療可能有重要的指導(dǎo)作用。我們的回顧性研究顯示急性缺血性腦卒中伴CMBs老年患者中不同部位腦微出血部位與NIHSS評(píng)分無(wú)顯著性差異，血壓血糖血尿酸可能與CMBs的發(fā)生有一定關(guān)系，值得進(jìn)一步研究，但目前仍缺乏大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等更有力的數(shù)據(jù)證明CMB和疾病間的關(guān)系，進(jìn)一步研究仍需要各科學(xué)者們的共同參與。