多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是骨髓中漿細胞惡性增殖,導(dǎo)致機體內(nèi)過度生成單克隆免疫球蛋白或者M蛋白,引發(fā)骨痛、感染、腎功能不全、高鈣血癥等一系列并發(fā)癥[1]。到目前為止,MM發(fā)病原因尚不清晰,可能的發(fā)病因素是染色體異常,化學(xué)物質(zhì)傷害和病毒感染等。MM多發(fā)于中老年人,尤其是以老年人居多[2]。我國是老齡化發(fā)展速度最快的國家,老年MM發(fā)病率逐年提高,迫切需要有效的治療方式治療MM,以提高老年MM治療效果,改善病人的生活質(zhì)量。MM臨床治療主要以化療為主,常規(guī)化療多采用的CTD方案,其優(yōu)點是提高老年MM病人的免疫應(yīng)答,殺傷腫瘤細胞作用較強,缺點是復(fù)發(fā)率高,易產(chǎn)生耐藥性[3]。硼替佐米屬于可逆性蛋白酶抑制劑,研究表明,其可通過抑制蛋白酶體發(fā)揮促進腫瘤細胞凋亡的作用[4],臨床上單用或與其他藥物聯(lián)合用于治療MM均取得一定的效果,可克服多種因素引起的不良預(yù)后。我們在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用硼替佐米治療老年MM,療效較好,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月至2017年6月南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院和三峽大學(xué)人民醫(yī)院收治的60例MM病人,所有病人均依據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》確診為MM[5]。采用隨機數(shù)字表法將60例病人分為對照組和觀察組,每組30例。對照組男18例,女12例,年齡60～81歲,平均(70.61±9.73)歲;觀察組男19例,女11例,年齡62～83歲,平均(71.89±10.03)歲。疾病類型:對照組IgA 型13例,IgM 型7例,IgG型6例,輕鏈型3例,不分泌型1例;觀察組IgA 型12例,IgM 型9例,IgG型5例,輕鏈型2例,不分泌型2例。多發(fā)性骨髓瘤國際分期標(biāo)準(zhǔn)(ISS)分期[6]:對照組Ⅰ期6例,Ⅱ期8例,Ⅲ期16例;觀察組Ⅰ期5例,Ⅱ期10例,Ⅲ期15例。2組性別、年齡、疾病類型、分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他血液系統(tǒng)疾病,(2)合并心臟、腎、肝器官衰竭者;(3)自身免疫疾病病人;(4)對本次研究的藥物過敏者;(5)臨床資料不全和不愿參與此次研究的病人。所有病人及家屬均自愿參與且簽署知情同意書。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法 所有病人給予常規(guī)支持治療。對照組采用CTD方案:給予地塞米松磷酸鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H41020036)20 mg/d,第1、2、4、5、8、9、11、12天,靜滴;注射用環(huán)磷酰胺(國藥準(zhǔn)字X20010374)500 mg/d,第1、8、15天,靜滴;沙利度胺片(國藥準(zhǔn)字32026129)100 mg,qn,口服。觀察組病人在CD方案的基礎(chǔ)上給予注射用硼替佐米(國藥準(zhǔn)字J20050042)1.3 mg/m2,皮下注射,第1、4、8、11天。2組均以21 d 為1個治療周期,均治療至少4個周期。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前后抽取病人空腹外周靜脈血,離心后取血清C反應(yīng)蛋白進行檢測。(1)采用ELISA法檢測白細胞介素-6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP),檢測試劑盒均由上海和序生物科技有限公司提供;(2)采用羅氏全自動生化分析儀檢測β2-微球蛋白(β2-MG),檢測方法為免疫比濁法,試劑由廣州市盛仕源貿(mào)易有限公司提供;(3)治療前后采用免疫擴散電泳法檢測M蛋白,采用SYSMEX全自動血液分析儀檢測血紅蛋白,檢測方法是十二烷基硫酸鈉,試劑由深圳市一通醫(yī)療器械有限公司提供;(4)采用骨髓涂片檢測骨髓漿細胞數(shù)的比例;(5)治療后療效評價標(biāo)準(zhǔn)為國際骨髓瘤工作組(international myeloma working group,IMWG)標(biāo)準(zhǔn)[7],分為嚴(yán)格完全緩解(sCR)、非常好部分緩解(VFPR)、部分緩解(PR)、復(fù)發(fā)難治性MM的最小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進展(PD),總有效率(OR)=(sCR+VFPR+PR+MR)/總例數(shù)×100%;(6)按照國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版[8]判斷不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要包括周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)和感染等。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IL-6、CRP和β2-MG水平比較 治療前,2組病人的IL-6、CRP和β2-MG水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組IL-6、CRP和β2-MG水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后M蛋白、血紅蛋白水平和骨髓瘤細胞比例比較 治療前,2組病人的M蛋白、血紅蛋白水平和骨髓瘤細胞比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組M蛋白水平和骨髓瘤細胞比例均較治療前顯著降低,血紅蛋白水平均較治療前顯著升高(P<0.05),且觀察組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組(70.00%),2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組治療前后IL-6、CRP和β2-MG水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組治療前后M蛋白、血紅蛋白水平和骨髓瘤細胞比例比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表3 2組臨床療效比較(n,n=30)

注:與治療前比較,*P<0.05

2.4 2組不良反應(yīng)比較 對照組5例病人出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級周圍神經(jīng)病變,17例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)癥狀,11例出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng),4例出現(xiàn)感染;觀察組3例病人發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級周圍神經(jīng)病變,12例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)癥狀,8例出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng),未出現(xiàn)感染。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

MM是由骨髓中漿細胞惡性增殖所導(dǎo)致的惡性血液病,多發(fā)于老年人。近年來我國老年MM發(fā)病率和死亡率逐年上升[9]。老年人機體免疫功能較弱,常合并心肺功能異常,肝腎功能發(fā)生退行性改變,其對化療耐受較差,骨髓造血功能會受到抑制[10]。MM起病緩慢,初期癥狀多樣,易造成誤診或者漏診,目前仍不能治愈。研究報道,MM的治療目前仍以化療為主,但常規(guī)化療方式治療效果不佳,病人耐受性差[11]。硼替佐米是一種新型的抗腫瘤藥物,能夠直接抑制MM細胞,且能夠通過骨髓微環(huán)境抑制旁分泌途徑引起的MM細胞增殖作用[12]。

研究表明,IL-6的增高與MM的發(fā)生有關(guān),與MM細胞的S期細胞數(shù)有關(guān)[13]。CRP是由炎癥刺激肝細胞合成的一種蛋白,有研究報道,CRP具有促進腫瘤增殖的作用,與腫瘤臨床分期有關(guān),參與腫瘤細胞的增殖與進展[14]。老年MM病人在疾病各個階段內(nèi)都存在異常的炎癥應(yīng)激反應(yīng),病情越嚴(yán)重,炎癥反應(yīng)越劇烈。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組治療后IL-6和CRP水平低于治療前,觀察組IL-6和CRP水平低于對照組,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明硼替佐米聯(lián)合化療能夠一定程度上抑制MM病人炎癥因子的表達,抑制腫瘤細胞增殖,延緩MM的發(fā)展。β2-MG是淋巴細胞等分泌的小分子蛋白,其合成量在正常情況下是恒定的，MM發(fā)生時β2-MG水平上升。本研究結(jié)果顯示,MM病人治療后β2-MG水平均降低,觀察組低于對照組,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示硼替佐米聯(lián)合化療下調(diào)β2-MG的表達,抑制腫瘤細胞的增殖,降低腫瘤負荷,延緩MM的發(fā)展。

硼替佐米聯(lián)合化療具有良好的療效。其主要的機制有:(1)硼替佐米可抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)的活性,下調(diào)炎癥因子IL-6和CRP的表達,促進B細胞和T細胞的增殖,并分泌抗體,參與炎癥反應(yīng),從而抑制腫瘤細胞的增殖;(2)硼替佐米具有直接殺死骨髓瘤細胞的作用,可減少骨髓瘤細胞數(shù)量,抑制骨髓瘤細胞分泌炎癥因子;(3)硼替佐米可抑制多種蛋白質(zhì)的降解,促進細胞凋亡,抑制新血管的形成,發(fā)揮抗腫瘤的作用,從而下調(diào)β2-MG的表達。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組治療后M蛋白水平和骨髓瘤細胞比例低于治療前,血紅蛋白水平高于治療前;觀察組M蛋白水平和骨髓瘤細胞比例低于對照組,血紅蛋白水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組總有效率為93.33%，明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外,硼替佐米雖然可引起周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)系統(tǒng)和胃腸道等不良反應(yīng),但有研究表明,老年人在服用硼替佐米之前采取一些預(yù)防措施,對其引起的不良反應(yīng)是可耐受的[15]。

綜上所述,硼替佐米聯(lián)合化療能夠降低IL-6、CRP和β2-MG的水平,抑制MM疾病進展,且臨床效果顯著,值得臨床應(yīng)用。